Un poco de historia

Se puede afirmar que la historia de la genética se inició con Gregor Mendel en 1865. Era un oscuro monje que trabajaba en su jardín cultivando arvejas, quien mediante cuidadosas observaciones descubrió que las características de ellas se trasmitían de una generación a otra siguiendo leyes perfectamente establecidas. Su trabajo lo publicó en un periódico local y nadie le dio importancia. En el señaló que los caracteres hereditarios necesariamente tenían que estar representados por unidades o partículas elementales, que conservaban íntegramente sus individualidades y propiedades al pasar de una generación a otra. Describió, además, que el proceso obedecía a leyes perfectamente establecidas (El código genético).

Casi simultáneamente el suizo Fiedrich Miescher, estudiando los glóbulos blancos obtenidos del pus de las heridas, descubrió los ácidos nucleicos, que inicialmente se denominaron "nucleínas". Se trataba de una sustancia que no era proteína y que se encontraba en el núcleo de las células, y de allí su nombre nucleína. Envió su trabajo en 1869 a la revista Hoppe Sayler`s Journal Medical Chemestry. Desgraciadamente el Comité Editorial no creyó en su investigación y rechazó la publicación. Luego vino la Guerra Franco-Prusiana, lo que la retrasó aún más y sólo se concretó definitivamente en 1871. Posteriormente Miescher utilizó espermios de salmón, ya que ellos estaban constituidos casi sólo por material nuclear. No obstante estos hallazgos, no llegaron a relacionarlos con los conceptos de la transmisión de la herencia de Mendel.

El término "ácido nucleico" lo acuñó en 1899 Richard Altman, un alumno de Miescher. Anteriormente, en 1870, se observaron los cromosomas que estaban en el interior del núcleo de la célula y se descubrió el fenómeno de la "mitosis" (división celular). En 1881, Edwards Zacharias demostró que los cromosomas que estaban en el interior del núcleo de la célula contenían la nucleína de Miescher. Cuatro años más tarde, Hertwig afirmó que esa nucleína era la que transmitía los caracteres hereditarios. Esta afirmación no fue aceptada hasta 1929, cuando Fred Griffith la volvió a replantear realizando un experimento ya clásico, en el que transfería las características patológicas de una bacteria a otra mediante el traspaso del ácido nucleico.

De allí en adelante comenzó una carrera para conocer esta molécula maravillosa que era capaz de transmitir los caracteres hereditarios. Luego se dispuso del método de difracción de rayos X, que permitió tener una buena idea de su estructura, hasta que en 1953, Watson y Crick propusieron el modelo estructural de la doble hélice de ácido desoxirribonucleico (DNA). Para quien se interese en esta historia, recomendamos leer el libro escrito por Watson: "La Doble Hélice", que para algunos es una visión unilateral de los hechos. Sean de quien sean los méritos, se llegó tal vez a uno de los descubrimientos más trascendentales de la biología. Hoy el DNA se concibe como una estructura espacial que se asemeja a una escalera de cuerdas torcidas en espiral con las cadenas laterales formadas por un azúcar (ribosa o desoxirribosa) y por el ácido fosfórico, mientras que las barras que unen las cadenas laterales, a modo de peldaños de la escalera, están constituidos por cuatro bases: dos purinas (adenina y guanina) y dos pirimidinas (citosina y timina) (Fig. 1). Este trascendental trabajo fue publicado en la revista Nature y sólo ocupó una página.


Cómo funciona el sistema

Es esta la molécula que regula la herencia y la que hace que los hijos se parezcan a sus padres. El DNA es una molécula gigante que se encuentra en todos los núcleos de nuestras células, al igual que en todas las células vivas de todos los organismos. Es una larga fibra donde se guarda la información necesaria que controla la vida (fig. 2). Cada una de nuestras células, que miden algunas décimas de milímetro, contienen casi dos metros de DNA (si éste se pudiera unir y estirar). Esta larga fibra se encuentra subdividida en regiones que se han llamado genes. Un organismo multicelular como el nuestro contiene miles de millones de células que en conjunto forman nuestro organismo.

Cada célula tiene el mismo DNA, con su misma estructura, aunque su propia identidad y función sean diferentes. Así por ejemplo, durante el desarrollo embrionario grupos de células se comienzan a diferenciar para llegar a formar el hígado, como otros formarán la piel, y así los diferentes órganos y tejidos. Sin embargo, cada célula contiene la información completa que necesita un organismo. Durante el proceso de diferenciación las células callan mucha información y expresan sólo aquella que es necesaria para la especialización o diferenciación de cada tejido.

Hasta hace poco tiempo se pensaba que cuando una célula se había diferenciado, a pesar de contener toda la información de un organismo entero, no tenía vuelta atrás y por lo tanto de poco le servía el tener toda la información en su DNA. Sin embargo, durante los últimos años se ha visto que ello no era cierto, ya que fue posible tomar una célula madura y diferenciada de la ubre de una oveja y a partir de ella (insertando su DNA en un óvulo de otra oveja, a la que se había extraído su propio DNA) desarrollar una oveja entera, igual a la donante de la célula (La clonación de un mamífero).


Las leyes de Mendel calzan en la genética moderna

El DNA, como ya indicamos, se encuentra en el interior del núcleo de cada célula y está contenido en los llamados cromosomas. Las diferentes especies vivas, sean vegetales o animales, poseen distintos números de cromosomas. En la especie humana cada núcleo celular contiene 23 pares de cromosomas, los que pueden ponerse claramente en evidencia durante el proceso de división celular. Sólo se exceptúan los espermios y los óvulos, que no tienen 23 pares de cromosomas sino 23 cromosomas. De esta forma, cuando un espermio fecunda un óvulo, los 23 cromosomas que aporta el espermio, transmiten la herencia del padre, y se unen a los 23 cromosomas del óvulo, que aportan la herencia de la madre. De allí en adelante todas las células comienzan a dividirse y multiplicarse, llevando en su núcleo 23 pares de cromosomas.

En el DNA, como en una gran computadora, está contenida toda la información necesaria para la vida de la célula. Ello está guardado en unidades que se han llamado genes. En la especie humana se ha calculado que existen entre 80 mil a 100 mil genes diferentes. Cada gene posee la información necesaria para comandar (codificar) una proteína específica. Estas están constituidas por cadenas de aminoácidos. Son estas proteínas (incluyendo todas las enzimas que son proteínas) las que ejecutan la labor codificada en los genes, desempeñando cada una función diferente.

Para entender como calzan las leyes de Mendel (dominante, recesivo o ligada al sexo) vale la pena simplificar las cosas, analizando como se trasmite cada gene en particular. Sucede que en algunas ocasiones un gene está errado, y por ello la proteína que codifica está también errada, por lo que no llega a desempeñar la función que le corresponde. Esto se traduce en una enfermedad, ya que su falla produce un bloqueo metabólico. Estas enfermedades, al estar condicionadas por sólo un gen anómalo, se han denominado "monogenéticas". De ellas, en la especie humana, ya se han descrito más de 5 mil enfermedades diferentes.

Los genes están colocados a lo largo de los cromosomas, y como existen 23 pares de cromosomas, para cada gene de origen paterno existe un gene materno homólogo. Es decir, se puede afirmar en términos generales que la proteína que se sintetiza en un 50% proviene de la información materna y en otro 50% de la información paterna.

Veamos ahora una enfermedad monogenética, como es la llamada "anemia de células falciformes". En ella el gene que codifica la hemoglobina (que es una proteína) está alterado (tiene una mutación en la secuencia de las bases del DNA). Como consecuencia de ello, la hemoglobina no puede desempeñar correctamente su función de transportar el oxígeno en la sangre.

Imaginemos el caso de que un gene proveniente de la madre tiene una mutación en la información correspondiente a la codificación de la hemoglobina, y que por lo tanto la síntesis de esta proteína va a ser anormal. Sin embargo, el otro gene respectivo, proveniente del padre, está correcto. El resultado será que el 50% de la hemoglobina de este individuo es anormal, mientras que el otro 50% será normal. La intensidad de los síntomas estará con relación a la cantidad de hemoglobina anormal que posea el individuo. En este caso se habla de un individuo "heterozigoto" para la enfermedad de anemia de células falciformes y sus síntomas no serán muy intensos, ya que la hemoglobina normal proveniente del padre va a compensar en parte la falla de la hemoglobina proveniente de la madre. Si por casualidad, tanto el padre como la madre son heterozigotos, existe la posibilidad que el hijo tenga ambos genes anormales, y los síntomas de la enfermedad serán muy intensos.

De acuerdo a las leyes de Mendel, los factores hereditarios se transmiten de dos maneras, de acuerdo a que sean dominantes o recesivos. ¿Cómo se pueden relacionar estos conceptos con los conocimientos actuales?. Está claro que los genes realizan su acción a través de codificar la síntesis de una proteína específica para cada uno de ellos. Imagínese que un gene mutante codifique la síntesis de una enzima anormal y que el otro gene homólogo codifique la enzima normal. El individuo en este caso es un heterozigoto.

Ahora analicemos una enfermedad que según las leyes de Mendel se hereda con carácter recesivo. Tal es el caso de la oligofrenia fenilpiruvica, que consiste en la anormalidad de una enzima, la fenilalanina-hidroxilasa, que impide la transformación de la fenilalanina en tirosina. Si el individuo es heterozigoto para esta enfermedad no presenta síntomas clínicos, porque le basta la mitad de la enzima normal para que la fenilalanina se metabolice a través de la vía habitual. La enfermedad se hace efectiva sólo cuando el gene paterno y materno están alterados. El caso es diferente en las enfermedades que se heredan con carácter dominante, donde basta que un solo gene esté alterado para que aparezca la enfermedad. En este caso el individuo, siendo heterozigoto, presenta la enfermedad. Tal sucede en otra enfermedad llamada "glucosuria renal": En condiciones normales la glucosa que filtra a través del glomerulo renal se reabsorbe enteramente en el túbulo por una acción enzimática. Basta que esta enzima falle en un 50% para que no se reabsorba completamente la glucosa y ésta aparezca en la orina. En otras palabras, de estos ejemplos se puede deducir que un factor es dominante o recesivo según como una enzima pueda o no trabajar eficientemente en una menor concentración. Como la mayor parte de los procesos enzimáticos trabajan con un exceso de enzima, resulta que la falla de un gene no se traduce en la aparición de síntomas clínicos y los individuos heterozigotos no presentan la enfermedad, o lo que es lo mismo, son enfermedades que se transmiten con carácter recesivo. Desde este punto de vista, el factor dominante o recesivo está condicionado sólo por la "dispensabilidad de la enzima alterada". Si el proceso metabólico requiere de la totalidad de la enzima, la enfermedad es dominante, mientras que si puede prescindir de una buena proporción de ella, la enfermedad es recesiva.

Para ilustrar mejor lo señalado veremos la forma de transmisión de un factor dominante o recesivo. En la figura tres se esquematiza la transmisión de una enfermedad dominante (glucosuria renal). En el caso A, el padre es heterozigoto y presenta la enfermedad, mientras que la madre es normal.

El 50% de los gametos del padre posee el gene mutante, mientras que el 50% restante es normal. En el caso de la madre, todos sus gametos son normales y las posibilidades de combinación de unos y otros gametos dan un 50% de individuos normales y un 50% de individuos heterozigotos y enfermos. En el caso B, en que el padre y la madre son heterozigotos, y por lo tanto enfermos, las posibilidades serán de un 75% de individuos afectados y un 25% de individuos sanos.

En la figura 4 se esquematiza el caso de una enfermedad que se transmite como factor recesivo. En el caso A, el padre es heterozigoto, pero no presenta la enfermedad, ya que el otro gene es normal. La resultante será que todos los hijos serán normales, aun cuando la mitad de ellos sean heterozigotos y la otra mitad absolutamente normales. En el caso B, en que ambos padres son heterozigotos, pero sanos, las posibilidades serán de que un 25% de los hijos sean enfermos (homozigotos) y el 75% restante sea sano, aun cuando la mitad será heterozigoto.

De la observación de estas dos figuras se desprende lo ya señalado, en el sentido de que la transmisión genética es la misma para ambos casos, pero la expresión externa de la falla enzimática varía de acuerdo a que la enzima alterada tenga o no un nivel crítico de funcionamiento.

En este mismo hecho se basan los tests para detectar heterozigotos. En el caso de la oligofrenia fenilpiruvica, el individuo heterozigoto es perfectamente normal, pero si se le da un exceso de fenilalanina, la enzima que está en un nivel crítico no es capaz de metabolizarla enteramente y el producto se eleva en la sangre y se elimina por la orina. Es importante detectar los heterozigotos para proporcionar un adecuado consejo genético. Es decir, si se trata de una enfermedad recesiva, pero que ambos padres son heterozigotos, hubiese que advertir que en este caso, a pesar de que ellos no tengan la enfermedad, es muy posible que uno de cada cuatro de sus hijos sí la tengan. Si la enfermedad se hereda con carácter dominante, y ambos padres son heterozigotos, se da la posibilidad que tres de cada cuatro hijos presenten la enfermedad.


Herencia ligada al sexo

El caso es distinto para aquellas enfermedades cuyos genes están en los cromosomas sexuales. Como es sabido, la diferencia del sexo va acompañada de una diferencia cromosómica. La mujer tiene en cada una de sus células dos cromosomas largos, llamados cromosomas XX, mientras que el hombre tiene un cromosoma X largo y uno corto, llamado Y. En la figura 5 se esquematiza un factor que se transmite ligado a estos cromosomas. La mujer en el caso señalado, es heterozigota, pero no presenta enfermedad, ya que el factor es recesivo. El hombre también es normal, pues su gene en el único cromosoma X que posee es normal, aun cuando no exista este mismo factor en el cromosoma Y. Las posibilidades de combinación hacen que un 25% de los hijos sean hombres y tengan la enfermedad, ya que su cromosoma X posee el gene mutante y su cromosoma Y, simplemente no lo tiene.

De este modo se confirma que lo señalado por Mendel en el año 1865, es perfectamente válido en los tiempos actuales.