Nuestro organismo es una prodigiosa maquinaria biológica que debe llevar a cabo, simultáneamente, procesos de biosíntesis y degradación, así como también procesos de generación, transferencia y regulación energética. Este bien regulado sistema no escapa de la agresión del medio ambiente, y constantemente debe enfrentar la presencia de substancias extrañas: medicamentos, colorantes, antioxidantes, insecticidas, hormonas de origen exógeno, etc. La respuesta de nuestro organismo siempre será tratar de neutralizar químicamente el efecto de estas substancias, conocidas como xenobióticos, para finalmente eliminarlas de la manera más rápida y eficiente posible.

Los xenobióticos pueden ingresar a nuestro organismo por diferentes vías: oral, respiratoria, a través de la piel, etc., siendo las más comunes las dos primeras. Cualquiera sea la vía de ingreso, siempre los xenobióticos alcanzarán la sangre y, por consiguiente, podrán afectar a todas las células de nuestro organismo. De esta manera su efecto, beneficioso o tóxico según sea el caso; dependerá de la vía de ingreso, de las características químicas, de la concentración efectiva alcanzada en la sangre y, de una manera muy importante, del poder de desintoxicación que pueda oponer el organismo al xenobiótico en cuestión. Este último aspecto es de especial relevancia, ya que constituye la respuesta de nuestro organismo a la agresión.


Biotransformación

Por fortuna, todas las células de nuestro organismo han desarrollado, en mayor o menor grado, la capacidad de llevar a cabo una desintoxicación de un xenobiótico, aunque hay algunas que realizan esta función en forma más eficiente y específica. En realidad, más que conjuntos de células, son tejidos y órganos los que realizan esta función: el hígado, el pulmón y el intestino cumplen, entre otras funciones, una importante labor desintoxicadora. Menor importancia detoxificadora tiene la piel y las gónadas, teniendo los tejidos nervioso, muscular y adiposo escasa o nula actividad. Sin lugar a dudas, la primera importancia la tiene el hígado, el órgano desintoxicador por excelencia.

La organización del hígado es muy particular y, aunque está conformado al menos por tres tipos de células diferentes, son los llamados hepatocitos las células directamente involucradas en el proceso de transformación química de los xenobióticos que antecede a su eliminación del organismo.

En realidad, un hepatocito es un verdadero hígado en miniatura, ya que la función hepática es la resultante de la actividad conjunta de todos los hepatocitos que lo componen. En este sentido, es importante tener en cuenta que no todos los hepatocitos están plenamente activos al mismo tiempo. Una fracción importante, cercana al 30 por ciento, permanece inactiva, en estado latente; es lo que constituye la reserva funcional hepática, que le permite a este órgano ( y también a otros, ya que ésta no es una característica privativa del hígado) aumentar su capacidad metabólica en el caso de emergencias como trastornos de otros órganos, enfermedades, intoxicaciones, etc.

El proceso de desintoxicación de xenobióticos, conocido como biotransformación, se inicia en una fracción particulada del citoplasma del hepatocito, conocida como retículo endoplásmico liso. Esta estructura, cuyas características son muy similares a las membranas celulares, sirve de soporte a un complejo grupo de proteínas, algunas de las cuales poseen propiedades enzimáticas capaces de transformar químicamente a los xenobióticos. Dentro de estas proteínas, una de las más importantes es el citocromo P-450, conocido con ese nombre debido a que en determinadas condiciones, al formar un complejo con el monóxido de carbono, presenta un máximo de absorción a 450 nanómetros. Esta proteína, estructuralmente similar a la hemoglobina, sirve como punto de interacción o de soporte para los xenobióticos que inician su transformación química, principalmente por oxidación. Esta oxidación requiere de oxígeno molecular, de la participación de algunas enzimas y otros cofactores de origen endógeno como es el caso del NADPH (un nucleótido modificado).

El citocromo P-450 no es en realidad un solo tipo de molécula. Hace algunos años se han caracterizado diferente tipo de esta molécula con un máximo de absorción ligeramente diferente a los 450 nanómetros, y que desempeñan la misma función. Muchos de ellos, incluso, son inducibles; esto es, su síntesis puede ser estimulada por la presencia de diferentes moléculas que actúan como inductores específicos. Esta sería la base del fenómeno de resistencia a xenobióticos que habrían desarrollado algunos organismos y sería comentada más adelante.


Una transformación por etapas

El proceso de biotransformación de una molécula extraña al organismo en una especie excretable se realiza por etapas.

En una primera etapa -conocida también como Fase I -, generalmente se convierten los xenobióticos no hidrosolubles en moléculas cargadas eléctricamente al incorporarles grupos químicos que aportan más polaridad a la estructura. Algunos xenobióticos pueden ser eliminados una vez que han sufrido esta sola biotransformación, debido a que el producto de ésta es una substancia lo suficientemente hidrosoluble como para ser excretada. En realidad, esto ocurre sólo con una minoría, ya que la mayoría de las substancias de las cuales debe desintoxicarse nuestro organismo necesita para su total biotransformación de otra serie de procesos agrupados en una segunda etapa llamada Fase II o de conjugación. Este proceso, que ocurre principalmente en el citoplasma celular, consiste en la unión del xenobiótico a algunas moléculas de origen celular, lo que permite formar un compuesto estable, muy poco reactivo y de gran solubilidad en agua. De este modo su excreción (por vía principalmente urinaria) es rápida y total. En este proceso de conjugación participan diferentes moléculas o conjugantes, tales como aminoácidos, péptidos (como el glutatión), nucleótidos, sulfato, etc. La unión del xenobiótico con algunos de estos conjugantes es catalizada, en forma relativamente inespecífica, por enzimas conocidas con el nombre genérico de transferasas.

A través de este proceso global, una molécula de escasa solubilidad que debiera ser eliminada de nuestro organismo en forma muy lenta, podrá, al ser biotransformada en la etapa I y II, ser fácilmente excretada. Considerar este aspecto es fundamental para estimar el tiempo de acción de una droga o de un tóxico. Mientras menos hidrosoluble sea, mayor será su permanencia en los tejidos y, del mismo modo, mientras más rápida sea su biotransformación, más rápidamente será eliminado y menor será su efecto terapéutico.


Formas activas

No siempre la forma original de una droga corresponde a la farmacológicamente activa. A menudo ésta necesita ser biotransformada en la Fase I o II para presentar actividad biológica. De la misma manera, puede que un tóxico como tal sea menos dañino que su metabolito biotransformado en la Fase I. Algunos ejemplos pueden aclarar este concepto. El tetracloruro de carbono (CCI4) es un tóxico hepático sólo cuando es transformado, a nivel microsomal, en una forma química de gran reactividad capaz de dañar la estructura y la función del hígado. El acetaminofeno (Paracetamol) es un poderoso analgésico cuyo uso terapéutico se ha extendido mucho durante los últimos años. Su forma no modificada es farmacológicamente activa; en cambio, su forma conjugada (con sulfato o con el aminoácido glicina) es inactiva. La Isoniazida es una droga utilizada en el tratamiento de la tuberculosis. Su uso prolongado produce alteraciones de la función hepática, y eventualmente un daño irreversible al hígado. En este caso, la forma activa en el control de la tuberculosis es la isonizida como tal, pero la forma que produce toxicidad hepática es aquélla biotransformada y convertida en una hidrazina muy reactiva y tóxica.

También el caso de la isoniazida nos permite ilustrar una característica genéticamente determinada, que puede dar cuenta de la posible toxicidad de un medicamento. Esta droga se biotransforma a través de un proceso conocido como acetilación, catalizado también por enzimas microsomales. No todos los individuos tienen la misma capacidad acetilante; algunos son mejores "acetiladores" que otros. De este modo, la isoniazida acetilada (tóxico hepático) se sintetizará a través de un proceso cuya velocidad se ha determinado en forma individual, y su toxicidad estará en relación directa con la capacidad acetilante del paciente consumidor. Por su parte, el grupo de los acetiladores más modestos no presentará problemas en el corto plazo, pues la forma tóxica de la droga se sintetiza en cantidades discretas.

Como se ha dicho, las enzimas asociadas a la metabolización de drogas se encuentran
mayoritariamente ubicadas en los microsomas celulares, organelos que forman parte del retículo endoplásmico. Como toda proteína celular, los microsomas están sometidos a un continuo recambio que genera un "estado estable" en el que, en todo momento, moléculas de proteínas microsomales se están formando y degradando. Diversos factores pueden alterar esta situación, afectando tanto la síntesis como la degradación. Si un factor exógeno provoca un estímulo sobre el proceso de síntesis proteica y el resultado es un aumento neto de la proteína en cuestión, hablamos de inducción de las proteínas (o enzimas). Un ejemplo característico de este fenómeno es la inducción del citocromo P-450 y las enzimas asociadas a su actividad.

También el consumo prolongado de algunas drogas -por ejemplo, el alcohol- provoca inducción de las proteínas microsomales y con ello una aceleración del proceso metabólico que lo degrada. Debido a este fenómeno, el alcohol se metaboliza más rápido, permanece menos tiempo en circulación y sus efectos sobre el sistema nervioso son más transitorios. Por esta razón, el bebedor consuetudinario requiere cada vez mayor cantidad de alcohol para saciarse.

De un modo similar se puede explicar la resistencia que desarrollan algunos insectos al ataque por plaguicidas. Existe una batería de enzimas microsomales que degradan estos tóxicos, las que -luego de una larga exposición- son inducidas, alcanzando algunas variedades de insectos una muy eficaz resistencia al ataque de insecticidas.

Como hemos visto, la capacidad de inducir la maquinaria metabólica encargada de degradar xenobióticos puede traer consecuencias tanto positivas como negativas. Pero, de no ser así, ¿podríamos sobrevivir a un ambiente tan tóxico como el que habitamos? Buena cosa parece ser ésta de las enzimas detoxificadoras.



Dr. Alfonso Valenzuela

INTA Universidad de Chile.