Los dolores de la espalda son muy frecuentes en los adultos, afectando entre el 10 a 20% de ellos. Claro que hay que distinguir entre el dolor crónico y el dolor agudo, también llamado dolor patológico. Este último siempre se relaciona con alguna causa externa que lo desencadena, como una caída o algún esfuerzo excesivo al tratar de levantar algo demasiado pesado. Obedece a algún daño del tejido circundante de la médula espinal, lo que provoca el intenso dolor. Este es invalidante, lo que constituye un mecanismo defensivo, ya que al impedir la movilización previene mayores daños, con lo que se facilita la iniciación de la recuperación. El dolor patológico no cede hasta cuando no haya curado la lesión causante.

El dolor crónico, también llamado dolor neuropático, es menos frecuente y por lo general no está asociado a ninguna causa desencadenante evidente. Este dolor es continuo y rebelde, que no se calma con las medicinas que normalmente se prescriben, ya que no sería producido por las neuronas del cerebro, sino que probablemente es consecuencia de una por disfunción de las glías que residen tanto en el cerebro como en la médula espinal.

El circuito del dolor

Para entender que causa el dolor crónico es necesario conocer el complejo circuito del dolor, que relaciona la zona periférica afectada con el cerebro. Aunque parezca curioso, la sensación de dolor no parte de la zona traumatizada, sino que de las neuronas que están en el cerebro. Es en ellas donde el estímulo proveniente de la periferia se transforma en la sensación de dolor. Pero para que allí llegue la información, el estímulo debe recorrer un complejo circuito, desde el sitio del trauma hasta las neuronas de la corteza cerebral. En ello juega un rol importante un grupo de neuronas en lo largo de la médula espinal. Frente a cada conexión con la médula, agrupadas en forma de un racimo forman los llamados "ganglios dorsales o ganglios espinales" (Figura 1). Ellas representan la primera etapa del circuito sensorial. Las neuronas de estos ganglios extienden conexiones hacia dos lados: Por una parte, emiten delgadas fibras y axones que recolectan estímulos sensoriales generados en las diversas partes distales del organismo. Mientras por otra, envían un axón a la médula espinal, para que al conectarse con neuronas del tronco cerebral, lleven finalmente el mensaje a la corteza cerebral. Hay que hacer notar que al entrar la conexión sensitiva a la médula espinal, se produce un cambio en la vía de transporte. Las señales recolectadas en la periferia del organismo, por ejemplo en la rodilla izquierda, al entrar en la médula se cruzan, siendo transportados en definitiva a la corteza cerebral del lado derecho. A su vez, los estímulos generados en el lado derecho se cruzan y corren por la médula hacia la corteza cerebral del lado izquierdo (figura 1).

Cualquier interrupción del recorrido de la información a lo largo del circuito, bloquea la sensación de un dolor agudo. Así por ejemplo los anestésicos locales, como la novocaína que usan los dentistas para extraer una muela, al ser inyectada en el lugar cercano a la muela, impide que las neuronas locales disparen el impulso eléctrico. Del mismo modo, en la llamada "anestesia raquídea", el cirujano inyecta el anestésico en la columna vertebral, bloqueando las neuronas ubicadas en los ganglios dorsales. Con ello bloquean el circuito del dolor, mientras deja a la madre totalmente consiente. En contraste, la anestesia general que usan los cirujanos en el pabellón quirúrgico, impiden la transmisión del dolor al bloquear el circuito en la corteza cerebral, pero con ello deja al paciente inconsciente.

En todos estos casos se trata de estímulos sensoriales que son captados por las neuronas periféricas y enviados en definitiva a la corteza cerebral. Sin embargo existen diversos estudios que señalan que no son solo las neuronas las que responden a las injurias dolorosas. También lo pueden hacer las glías, ubicadas tanto en la medula espinal, como en el cerebro. Las glías, que en número superan en mucho a las neuronas, en realidad no disparan impulsos eléctricos como lo hacen las neuronas, pero en cambio desempeñan funciones que indirectamente influyen en el disparo de las neuronas. Sus reales funciones son otras y muy variadas. Son responsables de mantener el ambiente químico que rodea a las neuronas y en alguna forma deben distribuir la energía que las neuronas necesitan. Ellas además recogen los neurotransmisores que las neuronas liberan cuando disparan impulsos nerviosos a otras neuronas vecinas. Incluso en ocasiones las glías pueden proveer de neurotransmisores para incrementar o modular la transmisión de las señales neuronales. Cuando las neuronas son dañadas, las glías son capaces de liberar factores de crecimiento para promover su recuperación y sobrevida. También liberan substancias que llaman a las células del sistema inmunológico para que combatan las infecciones e inicien la recuperación.

Se sospecha de las glías como culpables del dolor crónico

Desde hace ya tiempo que se sospecha que las glías responde a la injuria. Franz Nissl de Alemania, notó que después que se daña un nervio, se producen cambios dramáticos en las glías. Las glías pequeñas (microglias) se hacen muy abundantes y aparecen un tipo de glías que se han llamado astrocitos, ya que además su forma es estrellada, presenta un fortalecimiento en su esqueleto celular (fig. 2). Esta respuesta de las glías se ha interpretado como una respuesta destinada a inicial la reparación nerviosa. Tal vez es por ello que las glías poseen muchos mecanismos que detectan la actividad eléctrica de las neuronas y sus estados de estrés. Son sensibles al potasio y otros iones que liberan las neuronas al disparar impulsos eléctricos al comunicarse con otras neuronas. También las glías tienen la propiedad de detectar la liberación del glutamato, el ATP, el oxido nítrico y muchos otros neurotransmisores liberados por las neuronas. Esta variada disponibilidad de sensores les permite vigilar la actividad eléctrica de los circuitos neuronales, tanto a través del organismo, como también en el cerebro, pudiendo así responder a las condiciones fisiológicas de ellas. Pareciera entonces que los astrocitos y las microglias monitorean los cambios fisiológicos de las neuronas que en definitiva inician la condición de dolor.

Una vez que los científicos han reconocido la amplitud de las respuestas de las glías a la actividad neuronal, se ha comenzado a investigar cuál es el rol específico de ellas en relación al dolor. ¿Si las glías están monitoreando la trasmisión del dolor neural, en qué etapas interfieren? Ya en 1944, Stephen Meller y sus colaboradores de la Universidad de lowa habían inyectado ratas con una toxina que selectivamente mata los astrocitos y comprobando que con ello se reducía la sensibilidad al dolor. Era importante, pero con ello no se demostraba que los astrocitos tuviesen un rol obvio en la transmisión del dolor agudo. En un paso más allá, los científicos trataron ratas administrándoles un irritante de las células nerviosas, con lo que llegaron a desarrollar un dolor crónico en ellas. Los animales que previamente habían recibido la toxina que mataba astrocitos, no desarrollaron dolor crónico, comprobando así que estas células estaban comprometidas con el desarrollo del dolor crónico. Las glías liberan diversos tipos de moléculas que incrementan la sensibilidad de las neuronas en los ganglios cervicales, como también las ubicadas en la espina dorsal, todo lo cual se traduce en señales que llegan al cerebro. Estos son factores de crecimiento y diversos neurotransmisores, además de citoquinas que ponen en alarma a las células inmunológicas, las que acudirían a reparar los daños, pero con ello se iniciaría el proceso inflamatorio y consecutivamente el dolor (inflamación de ayer y de hoy). Al incrementarse la sensibilidad de las neuronas se iniciaría la respuesta desproporcionada de ellas, con la consecuente sensación de dolor. Es así como se establecería un círculo vicioso, desencadenado por la intervención de las glías.

En resumen, la respuesta inicial de las glías a la injuria sería beneficiosa para el inicio de la curación de una posible injuria, pero si su respuesta pasa a ser muy intensa y se prolonga en el tiempo, se inicia el proceso infeccioso y el resultado final es el desarrollo del dolor crónico.

Como parar el dolor

En el pasado el tratamiento del dolor crónico estaba dirigido a aminorar el efecto de las neuronas, productoras de la sensación de dolor. Sin embargo ello tenía muy poco efecto en el dolor crónico, ya que las glías continuaban incitando a las neuronas. Ahora habiéndose llegado a conocer la intervención de las glías, se ha comenzado a desarrollar nuevas estrategias para combatir el dolor crónico de la espalda. De este modo, en primera instancia, se ha tratado de aquietar a las glías, ya sea bloqueando a las moléculas que inician la inflamación, o enviando señales antiinflamatorias.

Así por ejemplo en la experimentación animal, Joyce DeLeo y sus colaboradores de la Escuela de Medicina de Dartmouth, demostraron que una substancia química llamada propentofilina suprime la activación de los astrolitos y por lo tanto disminuye el dolor crónico. Del mismo modo el antibiótico llamado minociclina previene que tanto las glías como las neuronas produzcan citoquinas inflamatorias u óxido nítrico. Este antibiótico reduce la migración de la microglias al sitio de la lesión, con lo que se supone que sería otro mecanismo por el cual prevendría el efecto activador de las glías.

También se han descrito un tipo especial de receptores de membrana, que son proteínas (receptores tipo Toll. En ingles, Toll-like Receptors, o TRLs), ubicados en la superficie de células inmunológicas, que también están ubicadas en la superficie de las células gliales. Este al activarse induce la producción de citoquinas (Faltaba la inmunidad innata). Linda Watkins y sus colaboradores de la Universidad de Colorado han demostrado en animales que un compuesto experimental capaz de bloquear diversos TRLs en las células gliales de la columna espinal, consiguen revertir el dolor neuropático que se produce cuando se daña el nervio ciático. También es interesante que el producto conocido como naloxone (una droga que se usa para substituir los efectos de los opiáceos en el tratamiento de las adiciones), sea capaz de bloquear receptores TRL-4 en las glías. Es así como Watkins ha observado que en ratas el naloxone revierte completamente el dolor neuropático.

Otro tipo de drogas que alivian el dolor provienen de la marihuana. Ella imita compuestos naturales llamados canabinoides, que normalmente se producen en el cerebro. Ellos activan ciertos receptores en las neuronas que regulan la transmisión neural.

Es necesario aclarar que en el cerebro sistema nervioso periférico existen dos tipos de receptores de canabinoides. Ellos son los llamados CB1 y CB2, que tienen funciones diferentes. La activación de los receptores CB2, producen alivio del dolor, mientras que los CB1 inducen los efectos psicoactivos de la marihuana. Es interesante que los receptores CB2, que alivian el dolor, no estén en las neuronas del dolor, sino en las glías. Cuando se unen a los receptores canabinoides de las microglias, estas reducen las señales inflamatorias (La marihuana inspira la búsqueda de nuevas drogas). Estudios recientes han demostrado que cuando aparece el dolor, se incrementa en las microglias el número de receptores CB2, lo que parece indicar que ellas tratan de capturar más canabinoides para lograr alivio al dolor. En la actualidad la industria farmacéutica, conocedoras de esta actividad de las glías, está tratando de desarrollar drogas que puedan usarse para controlar el dolor, activando los receptores CB2 de las glías.

Por otra parte, en experiencias realizadas en modelos animales, se ha observado que es posible bloquear las citoquinas inflamatorias con drogas que ya existen, como anakinra (Kineret) y etanercept (Enbrel), y con ello se consigue reducir el dolor neuropático. Además, también en modelos animales, se ha logrado bloquear señales inflamatorias mediante citoquinas, como interleukina 10 y intreleukina-2, con lo que se alivian estos dolores. Dos drogas que ya existen, la pentoxyfillina y el AV411, inhiben la inflamación estimulando la producción de interleukina-10. En resumen, son diversas las drogas de acción antiinflamatoria que ya se han demostrado útiles para aliviar el dolor neuropático. En el caso del dolor de espalda crónico, actúan en definitiva aquietando la hiperactividad de las células gliales. Algunas de ellas están solo en la etapa de ensayos experimentales en animales, pero otras ya han pasado a ensayo en humanos, encontrándose en diversas etapas de ensayos clínicos. Sus mecanismos de acción y los ensayos se resumen en la figura 1. Todo parece indicar que el tratamiento del dolor crónico de espalda, pasa por llegar a modular la actividad de las glías, y su consecuente proceso inflamatorio, cosa que parece posible lograr.

Finalmente cabe destacar que la morfina es el más potente inhibidor del dolor, pero los médicos son renuentes a su uso, ya que su administración prolongada lleva al fenómeno de la "tolerancia", que cada vez va exigiendo mayores dosis para lograr el mismo efecto. De este modo los pacientes con dolor crónico se hacen adictos a ella, agregando a su molestia otra circunstancia estresante. Pero nuevos hallazgos acusan otra vez a las glías, ya que parece que ellas son responsables de inducir la tolerancia a la morfina que se produce durante su administración crónica.

Ping Song y Zhi-Qi Zhao del Instituto de Fisiología de Shanghai, describieron que al administrar a ratas dosis repetidas de morfina, se incrementa el número de astrocitos de la médula espinal y los cambios que se observan en ellas eran idénticos a los que se observan en los pacientes que se quejan de dolor crónico neuropático. Más aún, si eliminan los astrocitos mediante la administración de un veneno específico, como el que usa Meller, también desaparece el dolor.

Pareciera que esta acción de las glías, de incrementar la tolerancia a la morfina, encaja con su función de mantener el balance en el circuito del dolor. En la misma medida que los narcóticos alivian el dolor, las glías responden liberando substancias neuroactivas que incrementan la excitabilidad neuronal, lo que incrementa la tolerancia al narcótico. Toda su acción lleva a tratar de restablecer el nivel normal del circuito neuronal, pero en definitiva resulta incrementando la excitación neuronal. Mayor razón para continuar investigando como aquietar a las comprometidas glías en su excesiva dedicación del cuidado de neuronas.

• Para saber más: Douglas Fields: "New Culprits in Chronic Pain". Scientific American, Noviembre 2009, pág. 50