Ya en época de Hipócrates (460 a. C.) se sabía que la sangre portaba substancias que afectaban la salud mental y física. En los tiempos bíblicos eran conocidos los efectos que producía la castración en hombre y animales. En 1555, Gesner en su "Historia Animalum" relataba correctamente las consecuencias de esta operación en aves. El conocimiento verdadero del problema de secreción interna surge en 1848, cuando el fisiólogo alemán Arnold Berthol realizó un experimento muy significativo al implantar un testículo en el abdomen de un capón, restituyendo sus propiedades de gallo normal con aparición de los caracteres sexuales secundarios. Desde este descubrimiento no se produjo gran progreso en los intentos para aislar la substancia testicular que producía el fenómeno, hasta que en 1927, LC. McGee extrajo de testículos de toro un compuesto que al inyectarlo a capones producía el mismo efecto observado por Berthold.

En 1931, el bioquímico alemán Adolf Butenandt extrajo de 15.000 litros de orina masculina algunos miligramos de androsterona. Sin embargo, fue el holandés Ernst Laqueur el que logró obtener, en 1935 la auténtica hormona, la testosterona, extraída del testículo del toro y sintetizada meses después Butenandt. Uno y otro compuesto son responsables del fenómeno antes descrito.

En el siglo pasado, los fisiólogos alemanes Josef von Mering y Oscar Minkowski comprobaron que la extirpación del páncreas en perros les ocasionaba aguda y severa diabetes. En 1909, I. de Meyer sugirió el nombre de insulina para esta hipotética secreción de páncreas. Doce años más tarde, el joven cirujano canadiense Frederick Grant Bating, ayudado por el estudiante Charles H. Best, obtuvo de los islotes de Langerhans del páncreas la insulina (Creces 5 vol.2), proteína de bajo peso molecular lo cual fue completamente analizada por el bioquímico inglés Frederick Sanger en 1956, estableciendo su secuencia de aminoácidos. Químicos chinos la sintetizaron por primera vez en 1966.
El nombre de hormona proviene del griego ORMAO que significa excitar a estimular y fue introducido en 1902 por W.A. Bayliss y E.H. Starling para así designar el producto de la secreción interna. Este concepto tuvo una amplia acogida, pero su uso se extendió exagerada y prácticamente cualquier substancia desconocida activa pasó a ser llamada hormona.

Estos compuestos son sintetizados por órganos especiales llamados glándulas endocrinas, cuya actividad, tanto fisiológica como clínica, es estudiada por la Endocrinología. Según su naturaleza estructural y tejido donde se sintetizan.


Conceptos de regulación metabólica

Cada célula que forma parte de un organismo pruricelular posee una serie de mecanismos de regulación que son similares en toda clase de células.

Estos mecanismos conducen su metabolismo, considerando a esta como la unidad dinámica funcional. Los organismos multicelulares, formados por células muy diferenciadas deben mantener una interrelación metabólica entre ellas que también debe ser regulada rigurosamente. Esta regulación dependerá fundamentalmente de los mensajes químicos que se envíen entre las células, ya sea del mismo o distinto órgano. Las hormonas, principalmente cumplen este rol ya que establecen otro nivel de control que opera al mismo tiempo en varios tejidos, realizando acciones especificas que finalmente constituyen funciones integradas en la regulación metabólica del organismo. Las hormonas, llevadas por la sangre en el caso de los animales, constituyen el mejor y mayor tipo de comunicación.

Muchos procesos biológicos dependen de estos tipos de comunicaciones, por ej. : desarrollo embrionario, diferenciación y crecimiento celular, metabolismo en animales, metamorfosis en insectos y germinación en plantas. En todos estos procesos se está desarrollando el programa codificado en la molécula de DNA de cada célula (Creces 7, vol 1). Todo mecanismo de información está acompañado de uno de regulación, siendo ambos intrínsecamente inseparables, ya que están en función de la economía y eficiencia del trabajo metabólico en la dimensión del tiempo.

El genomio constituye el centro de la información genética, la cual se expresa por sus tres mecanismos biológicos: (Creces 9, vol. 1).

En procariontes (bacteria y microorganismos) y eucariontes (organismos superiores), la información genética está contenida en la memoria central del genomio, que, en el caso de los primeros, responde directa e inmediatamente a las señales que vienen del ambiente, mientras que en los segundos, al estar esta memoria central compartamentalizada, las respuestas que puede evocar son lentas y poco eficientes, por lo que se recurre a memorias periféricas para obtener así los cambios adaptativos que los mensajes del exterior de la célula le señalan. Estas memorias periféricas" están constituidas por los sistemas hormonales, nervioso e inmunológico que responden a señales del ambiente y micro medio ambiente obteniéndose así una mayor versatilidad y eficiencia para realizar el metabolismo del organismo superior.

La señal que viene del exterior de la célula procesada evoca una respuesta que se puede traducir en:

1) que las enzimas, proteínas responsables de un proceso metabólico, sean más eficientes (activación).

2) acelerar la síntesis de estas enzimas.

3) incrementar la degradación de ellas. En todos estos procesos en los que se modifica la expresión del mensaje genético, las hormonas juegan un rol fundamental.
Modo de acción: Mecanismo molecular general.

Todas las hormonas por a ejercer su acción deben ser reconocidas por la célula donde actúan, llamándose a ésta "célula blanco". El reconocimiento se realiza por una molécula proteica llamada receptor, que se une específicamente a la hormona formando el complejo hormona-receptor, que es el compuesto "activo" en la acción hormonal. De acuerdo donde esté situado el receptor presentan cuatro modos generales de acción para formar el complejo hormona-receptor:

1 ) Receptor ubicado en la membrana celular. Es el mecanismo característico de hormonas de naturaleza proteica y adrenalina.

2) Receptor ubicado en el citoplasma celular. Propio de esteroides.

3) Receptor ubicado en la pared de la mitocondria. Caso de hormonas tiroideas.

4) Receptor ubicado en el núcleo celular. Ejemplo de la testosterona en molécula ósea y de hormonas tiroideas.


1) receptor ubicado en la membrana celular:

La hormona proteica es reconocida por el receptor formando el complejo hormona-receptor (H-R) el cual, al tener nuevas características físico-químicas le permite poder moverse en la membrana, ya sea rotacional o lateralmente, y así poder interactuar otros complejos H-R para formar agregaciones son de dos tipos: macro y microagregaciones. Todo esto depende del número de receptores celulares, cuyo rango es de 5.000 a 100.000 receptores por célula.

En el caso de las microagregaciones, se cree que activan en la misma membrana a los complejos enzimáticos adenil y guanil ciclasas, que producen los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc*, respectivamente. Estos compuestos son los llamados segundos mensajeros, ya que median la acción hormonal. Cada hormona es específica en su acción: o activa la adenil ciclasa o activa la guanil ciclasa. El caso más conocido es el del glucagón, el cual aumenta su concentración cuando el nivel de glucosa circulante disminuye. Este cambio en el nivel de hormona es captado por los receptores específicos de la célula hepática produciendo aumento en el nivel intracelular de AMP cíclico.

Es esto último lo que desencadena el proceso de degradación de glicógeno (polisacárido de reserva) que trae consigo la entrega de glucosa a la sangre por parte del hígado, aliviando así una comprometida situación metabólica. Cuando la célula está a concentraciones altas de hormonas polipeptidicas (caso de la insulina, por ejemplo), los receptores son saturados y tienden a formar macroagregaciones, las cuales son internalizadas por formación de vesículas, para luego ser degradadas por enzimas específicas. Este mecanismo llamado de regulación en descenso" elimina el exceso de la acción hormonal, pero su entendimiento no está claro todavía.


2) receptor ubicado en el citoplasma:

En el caso típico de las hormonas que pueden atravesar la membrana, como es el ejemplo de las hormonas esteroidales. La Fig. 2 ilustra el mecanismo. El complejo H-R ejerce su acción a nivel del genomio celular induciendo la síntesis de nuevas proteínas que van a producir cambios bioquímicos y fisiológicos en la célula. Hay información que el complejo H-R, ya sea como tal o de sus componentes por separado puede ser degradado por la célula, lo que contribuye al mecanismo general de regulación hormonal.


3) receptor en las mitocondrias:

El efecto bioquímico de las hormonas tiroideas (T3 y T4) ha sido estudiado en mitocondrias de hígado de rata observándose que las hormonas se unen a proteínas específicas de la membrana mitocondrial, para luego ejercer acciones en la respiración celular. Estas hormonas efectúan un rol integral en mecanismos biológicos tan complejos como son los de crecimiento y diferenciación, coma los metabólicos propiamente tales. Es por eso que tanto T3 como T4 tienen como blanco de su actividad otro organelo, como es el caso del núcleo.


4) receptor en el núcleo:

Una serie de evidencias experimentales sugieren que las hormonas tiroideas T3 y T4 inician su actividad metabólica uniéndose a receptores nucleares, a los cuales estimulan, directa o indirectamente, para la formación de varios RNA mensajeros. La acción de estos complejos nucleares también se refleja en la activación de enzimas relacionadas con la biosíntesis de ácidos grasos.

El esteroide testosterona, cuya acción gonadal es bastante conocida, también participa en la regulación de otros procesos, como es el caso de la eritropoyesis. En la médula ósea de rata se une a un receptor del nucleoplasma formando el complejo hormona-receptor, el cual actúa a nivel génico activando, al parecer, la síntesis de RNA ribosomal.


Organización hormonal

En un mamífero, la síntesis a la liberación de una serie de hormonas está controlada jerárquicamente, en la que reacciones sucesivas producen el reconocimiento de la hormona por el receptor en la "célula blanco", formando el complejo hormona-receptor.

Al recibir el hipotálamo mensajes neurales específicos, genera y secreta pequeñas cantidades de hormonas peptídicas que se denominan factores de liberación (releasing factores) que llegan mediante las fibras nerviosas a la glándula hipófisis anterior donde son reconocidos por células específicas. Estas, a su vez, al recibir el mensaje hormonal, liberan hormonas específicas, como la LH, ACTH y otras. También el hipotálamo secreta en igual forma los llamados factores de inhibición que, como su nombre lo indica, tienen un efecto contrario a los de liberación.

Las hormonas hipofisiarias son distribuidas en el organismo animal hasta sus respectivas células blancos donde generan otro tipo de hormonas, que a su vez, también por vía sanguínea, van a operar en sus células blancas especificas.

El hipotálamo sintetiza otras hormonas entre las cuales están la ocitocina y vasopresina, las cuales unidas a pequeñas proteínas llamadas neurofisinas, pasan a la hipófisis posterior, desde donde son liberadas a la corriente sanguínea.

Algunas hormonas tienen una participación más alejada del control de la hipófisis, como son la calcitonina, la hormona paratiroidea, insulina, glucagón, epinefrina y norepinefrina

Todo este complejo mecanismo hormonal posee autosistemas de control de retroalimentación (feed-back). Por ejemplo, una alta concentración de glucocorticoides induce una inhibición de la secreción de ACTH por la hipófisis.


Comentarios

El conocimiento sobre los mecanismos básicos de la acción es cada día más extenso y profundo, paradojalmente es más confuso. Y lo es porque el descubrimiento de compuestos que median el efecto hormonal como son los nucleótidos cíclicos, el ion Ca+ + y las poliaminas, debe agregarse las prostaglandinas, endohormonas de acciones múltiples. Todos ellos configuran cuadros metabólicos complejos que, al intentar correlacionarlos, suelen inducir a interpretaciones erróneas que no podran ser utilizadas en problemas clínicos que ayuden al médico a solucionar los desórdenes endocrinolóligos conocidos.

Sin embargo, a pesar de todas estas dificultades este conocimiento básico es fundamental para llegar a entender realmente como la hormona lleva el mensaje que encierra su molécula y cómo la interpreta la célula para así evocar respuestas favorables que contribuyen a la regulación metabólica del organismo.



Profesor Marco Perretta

INTA Universidad de Chile