Se trata de una enfermedad en que no es el paciente el que sufre más, sino quienes lo rodean: los parientes, los hijos, los esposos o los nietos. Ellos viven la angustia de ver a alguien que quieren, y del que guardan una imagen activa, que rápidamente se deteriora perdiendo progresivamente su memoria, hasta dejar de valerse por sí mismo. Su comienzo es insidioso, con pequeños olvidos que parecen normales, pero luego llama la atención el que haga preguntas que se repiten dos o tres veces. La familia piensa que simplemente se ha puesto olvidadizo por la edad o por la fatiga. Pero el proceso continúa incrementando la pérdida de la memoria, lo que los lleva por ejemplo, a perderse en el trayecto a la casa por no reconocer las calles, o en etapas más avanzadas, a no reconocer la cara de sus seres más queridos. En poco tiempo se desconecta completamente de la realidad y pasa a ser un enfermo totalmente dependiente, no siendo capaz ni siquiera de vestirse ni bañarse, y que incluso llega a perder el control de sus esfínteres.

Es una enfermedad que es propia de la edad avanzada, cuya frecuencia va en rápido incremento. Ello debido al aumento de la expectativa de vida, por lo que cada vez llegan más individuos a edades avanzadas. De todas las demencias que se observan en las edades avanzadas (15% de los mayores de 65 años y 50% en los mayores de 85), la enfermedad de Alzheimer es la más frecuente. La Organización Mundial de la Salud, señala que para el año 2025, los enfermos de Alzheimer en el mundo, superarán los 22 millones.

Hasta hace muy poco tiempo, los médicos desconocían las causas de la enfermedad, y menos podían recomendar medidas terapéuticas o preventivas. Hoy, gracias a las numerosas investigaciones ya se ha avanzado bastante en su conocimiento, y comienzan a vislumbrarse posibilidades de tratamiento y prevención. Aún falta mucho por conocer, pero ya existen antecedentes y hallazgos que provienen de enfoques de diferentes disciplinas, como la genética, la biología celular, la bioquímica, y la epidemiología, lo que está permitiendo ir armando el puzzle y aclarar el panorama.


¿Qué pasa en el cerebro?

El examen microscópico del cerebro revela que en ciertas regiones se produce una pérdida de células nerviosas (neuronas). Tal sucede en el hipocampo (fig. 1) que es el centro de la memoria, y en la corteza cerebral, zona que tiene que ver con el razonamiento, la memoria, el lenguaje y otros importantes procesos cerebrales.

Desde el año 1970, los investigadores sabían que las neuronas que se destruían correspondían a las llamadas colinérgicas, por el hecho que se comunican entre ellas mediante la producción de un neurotransmisor, denominado "acetilcolina", producto que posteriormente es degradado por una enzima denominada "acetilcolinoesterasa". Conociendo este hecho, los investigadores buscaron drogas, como la tacrina y el donepezil, que impedían que actuara la acetilcolinoesterasa. De este modo, al retrasarse la degradación de la acetilcolina, podía seguir actuando, con lo que mejoraban algo los síntomas. Sin embargo, el daño continuaba progresando, alterándose la comunicación e incrementando el número de neuronas destruidas, por lo que estas drogas ya no eran útiles. De este modo la enfermedad continuaba su inexorable progreso.

Otro hecho que es evidente a la observación microscópica es la acumulación de ciertas proteínas en el tejido cerebral. Esta ocurre en dos formas: a.- Unas se acumulan dentro de las células, apareciendo como fibrillas enmarañadas, que se ordenan enrollándose entre sí, tanto en el cuerpo de la neurona como en las neuritas (conexiones intercelulares) (fig. 2). El análisis químico de estas marañas de fibrillas (tangles) revela que corresponden a una proteína, que se ha denominado "Tau" (letra griega), y que está relacionada con una proteína normal de la célula, la "tubulina", que forma los microtúbulos. Estos son como pilares de un edificio, ya que dan forma y sustentan la estructura de la célula (fig. 2). Estos mismos microtúbulos sirven también para marcar la ruta de los nutrientes que viajan por el interior de la célula. b.- Otras proteínas se acumulan en los espacios entre las células, formando placas. Se denominan "placas de amieloides" (fig. 3). Las células cercanas a estas placas, se ven hinchadas y deformadas, y generalmente se acompañan de una reacción inflamatoria a su alrededor, con presencia de las células inmunológicas llamadas "microglias". Según algunos autores (El alzheimer y la inflamación cerebral), tanto las placas de beta amieloide y las fibrillas serían las que gatillan la reacción del sistema inmune propio del cerebro y atraen las células microglias (que son las células equivalentes a los macrófagos), que fagocitan y engloban los restos de las células muertas, pero que al mismo tiempo producen toxinas, que podrían afectar a las células cercanas aún indemnes.

Es interesante hacer notar que las mismas placas aparecen en el cerebro de personas viejas, pero sin embargo su presencia masiva en el hipocampo y la corteza cerebral es específica de la enfermedad de Alzheimer.


La genética y el medio ambiente

Estudiando la composición de la placa de amieloide, George Glener de la Universidad de California en San Diego, pudo comprobar que su componente principal era un fragmento de proteína, constituido por una cadena de 42 aminoácidos (los aminoácidos son los bloques que forman las proteínas). A partir de este fragmento más tarde se ubicó la proteína entera, de la que el fragmento formaba parte. La proteína pasó a denominarse "Proteína Precursora del Beta Amieloide (BetaAPP)". A su vez el fragmento que se acumula se denominó "Polipéptido Beta Amieloide".

La proteína BetaAPP, necesariamente es codificada por un gene, de modo que numerosos estudios se orientaron a la búsqueda de él. Pronto se demostró que en ciertas familias la enfermedad se transmitía de una generación a otra. En ellas la mitad de los hijos de los padres afectados, llegaban a padecer de la enfermedad. Estas observaciones confirmaban que en estas familias había una mutación de un gene, que heredándose en forma dominante, era el culpable de la enfermedad.

Sin embargo, el estudio de otras familias demostró que la enfermedad no siempre era transmisible, por lo que necesariamente debían existir también otras causas no genéticas. Es así como también se ha tratado de identificar factores ambientales de riesgo. Se han encontrado varios, como deficiencias en la educación temprana, los traumatismos craneanos o el consumo de aluminio que pueda contener el agua de bebida. Estos y otros factores se han encontrado asociados con un incremento del riesgo de llegar a padecer de Alzheimer.

En todo caso, los estudios genéticos han continuado, y ya ha sido posible localizar el gene que codifica la proteína BetaAPP, ubicándolo en el cromosoma 21. Es coincidente que los enfermos con síndrome de Down (mongolismo), que tienen tres cromosomas 21, casi siempre llegan a desarrollar un cuadro semejante al Alzheimer cuando llegan a adultos. Más aún, ya se ha identificado la mutación en el DNA de ese gene.

Ahora se está tratando de conocer cómo la proteína BetaAPP, que es normal, se transforma en este péptido Beta amieloide y por qué éste se deposita en el tejido cerebral. La proteína normal, tiene 770 aminoácidos, y el pequeño trozo que se acumula para formar las placas, tiene sólo 42 aminoácidos. Normalmente esta proteína BetaAPP, se ubica sobre la membrana celular y un pequeño trozo de ella la penetra.

Por otra parte, hasta ahora no se sabe cómo, ni por qué este pequeño trozo que se acumula, llega a dañar las células nerviosas. Sin embargo, hay ciertos indicios que aún necesitan demostración. En primer lugar se ha demostrado que este péptido altera la regulación del calcio, lo que puede conducir por este mecanismo a la muerte de la célula.

En segundo término, también puede dañar a las mitocondrias, produciendo una liberación de radicales libres, los que a su vez se sabe que dañan a las proteínas, los lípidos y el DNA. En tercer lugar, parece que provoca la liberación de compuestos celulares, los que a su vez atraerían a las células inmunes, produciendo una respuesta inmunológica que llegaría a dañar la célula.

En todo caso el tipo de corte que sufre la proteína BetaAPP, está relacionado con su acumulación entre las células. En experiencias en animales se ha demostrado que existen diversas enzimas que cortan a esta proteína en diferentes puntos y situaciones. A su vez estas enzimas (proteínas) son codificadas por diversos genes, habiéndose también encontrado mutaciones de ellas, ubicadas en el cromosoma 14 y en el cromosoma 1. Es decir, la enfermedad también podría ser debida a alguna alteración de las enzimas que cortan la proteína BetaAPP. En estos últimos casos se observa que el Alzheimer comienza a edades tempranas.


Volviendo a la proteína "TAU"

La otra anormalidad que se observa en las células nerviosas de pacientes de Alzheimer es la acumulación de filamentos intracelulares, cuyo principal constituyente es la proteína "Tau". Hasta ahora esta alteración se había considerado como un efecto secundario a la acumulación de beta amieloide. Sin embargo, observaciones últimas han llevado a estudiar con mayor cuidado el verdadero rol que la proteína "Tau" juega en la enfermedad.

Existe una enfermedad poco frecuente denominada "demencia fronto-temporal", en la que también se ha encontrado una acumulación de la proteína "Tau". Como la enfermedad de Alzheimer, también hay algunos casos que son familiares. En ella se han descrito genes anómalos ubicados en el cromosoma 17, que producen la proteína "Tau". En esta enfermedad, sin que haya beta amieloide, también se produce la demencia, lo que se atribuye a una anormalidad en el procesamiento y acumulación intracelular de la proteína "Tau".

Basándose en esta observación, se ha comenzado a mirar a la acumulación de neurofibrillas intracelulares como parte integral de la enfermedad de Alzheimer. Aun cuando no se sabe cómo el gene de la proteína "Tau" produce la demencia fronto-temporal, sin embargo, demostraciones experimentales lo relacionan con los microtúbulos de los que hablábamos anteriormente. De alguna forma éstos se alteran y no trabajan normalmente, acumulándose neurofibrillas (proteína "Tau"), lo que afectaría el transporte intracelular (fig.2). Como resultado, las neuronas no podrían transmitir las señales eléctricas ni tampoco los nutrientes, produciendo en definitiva la muerte de la célula. Si esto es primario o secundario a la alteración del amieloide, es algo que aún requiere de mayor investigación.


Nuevos tratamientos

Por la gran cantidad de información que se ha acumulado durante los últimos años, como consecuencia del desarrollo de investigaciones en las áreas de bioquímica, biología molecular y genéticas, se están comenzando a entender los mecanismos íntimos que se alteran en esta enfermedad. Como consecuencia de ello y según los diferentes puntos de vista de cada investigador, comienzan a esbozarse diversas posibilidades futuras de tratamiento y prevención.

Es así como para contrarrestar la acción inmune que se despierta en el tejido cerebral, Edith y Patric McGeer (marido y mujer), de la Universidad de British Columbia, recomiendan el uso de drogas antiinflamatorias no esteroidales. Han estado ensayando la droga "dapsone", un antiinflamatorio que por décadas se ha estado usando para tratar a los leprosos. Con igual fin, los laboratorios Merck y Monsanto tienen listas sus propias drogas, que ellos han llamado COX-2 (Vioxx y Celebrex, respectivamente).

Más recientemente, Barry Reisberg de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York, encontró un significativo efecto con la droga "mementina", observando que con su administración disminuyen los síntomas y se detiene su progresión. Se trata de una droga que disminuye la actividad de los receptores NMDA, que responden al neurotransmisor glutamato, cuya sobreactividad puede dañar las neuronas en la enfermedad de Alzheimer (Nueva droga para la enfermedad de alzheimer).

Algunos investigadores han estado diseñando compuestos que bloquean las enzimas que cortan el BetaAPP, tratando de prevenir así la formación del Péptido Beta Amieloide, que es el dañino. Otros pretenden actuar sobre el péptido una vez que se ha formado, encontrándose en marcha algunos ensayos clínicos con drogas que tienen esta acción (Scientific American, Diciembre 2000, pág.52).

Por otra parte, algunos autores sospechan que parte de la neurotoxicidad de las placas de beta amieloide, sea debida a la producción de radicales libres, que dañarían las proteínas, las grasas y la pared celular. Recientemente, investigadores de la Universidad de Kentucky (Alan Butterfield) observaron que un aminoácido particular del péptido Beta amieloide (la metionina), genera efectivamente radicales libres. Por ello los autores recomiendan el uso de antioxidantes, como es la vitamina E. Sin embargo los efectos son moderados, lo que el mismo autor explica que se debe a que esta vitamina difícilmente atraviesa la barrera hemato-encefálica. Por ello la industria farmacéutica está trabajando activamente en drogas antioxidantes que sean capaces de atravesar esta barrera (El alzheimer y los antioxidantes).

También por medio de la terapia génica se está buscando soluciones terapéuticas. Recientemente el Comité Nacional del National Institute of Health, ha autorizado esta tecnología para ser empleada en ocho pacientes con Alzheimer. La experiencia la está desarrollando Mark Tusynski y sus colaboradores de la Universidad de California. Estos autores llevan más de una década de ensayos en animales (ratas y monos), habiendo observado que una sustancia llamada "Factor de Crecimiento Nervioso" (NGF), tiene un efecto protector sobre las neuronas colinérgicas, que son precisamente las que se destruyen en el Alzheimer. Han observado que monos viejos sometidos a terapia génica, por medio de la cual introducen en la célula nerviosa el gene que codifica (produce) el NGF, logran recuperar la memoria perdida en estos animales. Los autores han escogido la terapia génica, ya que al administrar directamente el GNF, este no atraviesa la barrera encefálica (Terapia transgénica para el alzheimer).

Pero tal vez lo más alentador sean las experiencias dirigidas a lograr una vacuna que destruya las placas de Beta amieloide. Un equipo de investigadores, liderado por Dale Schenk de Elan Pharmaceutical, en South San Francisco, describió el año pasado que al inmunizar con Beta Amieloide a ratas con una enfermedad parecida al Alzheimer, se lograba detener la formación de placas y limpiar el tejido cerebral de las ya formadas, con lo que los animales recuperaban la memoria. En vista de esto, ya se han inmunizado 24 pacientes voluntarios con Alzheimer, no observándose efectos tóxicos producidos por la vacuna. Ahora ya se ha iniciado un segundo ensayo clínico, para ver si se logra producir suficiente cantidad de anticuerpos contra el Beta amieloide y con ello conseguir disminuir los síntomas de la enfermedad, en la misma forma que ya se observó en las ratas. No se sabe cómo actúa la vacuna, pero los investigadores sospechan que con ella se logra incrementar la producción de células microglias, que fagocitarían y movilizarían el amieloide acumulado (Avanza la vacuna contra el alzheimer).

En todo caso es gratificante que se vislumbren tantos ángulos desde los cuales es posible llegar a encontrar una terapia que prevenga esta desgarradora enfermedad. Todo parece indicar que en los próximos años habrá sorpresas positivas. Mucho se necesita para que los viejos puedan llevar una adecuada calidad de vida, rodeado de los suyos.



Para saber más:


1.- Alzheimer Disease. Editado por R.D. Terry, R.Katzman, K.L. Bick y S.S. Sisodia. Lippcott, Williams and Williams, 1999.

2.-Alzheimer` s. Peter St George-Hyslop. Scientific American, Diciembre 2000, pág. 52