En 1974 el inmunólogo pediatra, Arthur Ammann y Cristiana Wara, de la Universidad de California (UCSF) llevaron a cabo una experiencia clínica muy interesante. Tratando de salvar la vida a un niño de cinco años que padecía de una deficiencia inmunológica, le administraron una mezcla de proteínas llamadas "fracción 5 de Timosina", obtenida del timo de bovinos. Después de una serie de inyecciones, el niño sanó y sobrevivió hasta los 20 años, falleciendo a consecuencia de un linfoma.

Este éxito abrió la expectativa acerca de las timosinas que podrían constituir una gran promesa para la fabricación de futuros productos farmacéuticos. Sin embargo no fue así y pasaron muchos años antes que se volviera a pensar en ellas. Mientras tanto comenzaron a conocerse toda una serie de productos proteicos de efectos diversos, producidos por diferentes células, las que se englobaron bajo el nombre genérico de proteínas "modificadoras de respuestas biológicas" (BMRs). Uno de ellos fue el estimulador inmunológico, conocido con el nombre de interferón, que ya ahora se usa ampliamente en clínica. Luego vinieron las series de interleuquinas, que caían bajo el mismo concepto. Sin embargo, las timosinas no se consideraron para nada. Pero ahora se han podido aislar algunas proteínas de la fracción 5 de Timosina, a las que parece haberles llegado su hora.

Hace dos meses (Marzo 2007) se reunieron en el Centro Médico de la Universidad George Washington, los investigadores que han estado trabajando en timosinas, con el objeto de discutir los avances alcanzados. El simposio se denominó: "Timosina en Salud y Enfermedad". Los trabajos más importantes se refirieron a dos tipos de timosinas: Timosina alfa 1, la que ya ha sido aprobada en muchos países (no en Estados Unidos) para el tratamiento de la hepatitis B y C, y potencialmente contra el cáncer, y la Timosina β4 que parece ser muy útil para tratar heridas de difícil cicatrización, como las úlceras diabéticas, las escaras glúteas de los enfermos en cama, daños de la cornea y también posiblemente daños del músculo cardiaco.


Un poco de historia

Los orígenes de las timosinas se remontan a los años 40, cuando Allan Goldstein trataba de aislar la hormona que según él condicionaba la maduración del sistema inmunitario celular, constituido especialmente por las llamadas células T (por considerarse que derivaban del timo), cuya función incluía ayudar al organismo para su defensa de infecciones virales. En el curso de estas investigaciones, Goldstein produjo la Timosina fracción 5, que potenciaba la acción inmunológica celular, tanto en cultivos, como también en ratas a las que les faltaba la glándula tímica.

Trabajos posteriores pudieron demostrar que la fracción 5 contenía por lo menos 40 proteínas diferentes. Goldstein y sus colaboradores han aislado varias de ellas, incluyendo la timosina α, aislada en el año 1972 y la timosina β4 en el año 1981.

Posteriormente se ha comprobado que ninguna de ellas corresponde en realidad a una hormona del timo, como se había pensado originalmente, ya que ambas timosinas no sólo se producen en el timo, sino también en células en todo el organismo. Ellas no están relacionadas estructuralmente y ambas corresponden a proteínas pequeñas. La Timosina α1 contiene 28 aminoácidos, mientras que la Timosina β4 contiene 43 aminoácidos.

Enrico Garaci, del Instituto Superior de Sanidad y Tor Vegata y colaboradores de la Universidad de Roma, fueron los primeros en observar posibles efectos clínicos de las Timosina α1. En 1987 encontraron que la Timosina α1 cooperaba con otras BROS, incluyendo el interferón y las interleuquinas, en la potenciación de la actividad inmunológica de las células llamadas "asesinos naturales", que se piensa que ayudan al organismo a defenderse del cáncer (El cáncer y la defensa inmunológica). Garaci propuso que combinando la Timosina alfa 1 junto con quimioterapia e interferón o interleuquinas, en el tratamiento del cáncer, se podían tener mejores resultados.

En Diciembre del 2006, la empresa SciClone Pharmaceutical en San Mateo, California, anunció el resultado de una fase II de tratamiento de 94 pacientes con melanomas, que habían sido tratados con la droga dacarbazina (droga estándar para este cáncer), más timosina α1, con lo que obtuvieron una sobrevida de 10.6 meses, significativamente diferente a los tratados sin la adición de la proteína.

También la Timosina ha interesado a los virólogos, especialmente para el tratamiento de la hepatitis B y C. ("Mejores perspectivas para la hepatitis B y C"). Según cree Vinod Rustgi, especialista en enfermedades hepáticas del Georgetown Medical Center, en Washington, la Timosina α1 es útil para la hepatitis, pero estima que debe usarse como tercera droga y no como la primera o la segunda. Prefiere el interferón y la rivavirina como primera y segunda.


Para qué sirve la Timosina β4

Según diversos descubrimientos que se han estado realizando desde 1990, se concluye que la forma de acción de la Timosina β4 es muy diferente a la Timosina α1. Daniel Saber de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pennsylvania en Philadelphia, observando como las células unen monómeros de la proteína actina para crear filamentos poliméricos, lo que es importante para la migración celular, comprueba que la Timosina β4 amarra los monómeros de actina, hasta que señales apropiadas gatillan el proceso de formación de filamentos (Fig. 1).

Coincide que casi al mismo tiempo, el equipo de Hynda Kleinman del National Institute of Child Health and Human development (NICHD) en Bethesda, Maryland, estaba buscando genes que estuvieran relacionados con la formación de vasos sanguíneos (angiogenesis) y encontraron que el gene de la limosina β4 se relacionaba estrechamente. La angiogénesis requiere de la migración de células endoteliales, que son las que forman las paredes de los vasos sanguíneos, y cuando el equipo del NICHD ensayó la Timosina β4, encontraron con sorpresa que bastaba una muy pequeña cantidad de esta proteína (1 nano gramo) para promover el movimiento celular. Luego el mismo equipo comenzó a ensayar con mucho éxito la Timosina β4 en el tratamiento de heridas crónicas de la piel.

Trabajos recientes sugieren que la Timosina β4 puede también ayudar a curar los daños que se producen en la cornea, lo que hasta ahora había sido difícil de lograr (Science vol. 316, Pág. 682, 2007).

También se están ensayando inyecciones de Timosina β4 como posible medida terapéutica para la recuperación de víctimas de ataques cardiacos. Ildiko Bock-Marquette, Deepak Srivastava y colaboradores de la Universidad de Texas en Dallas, han encontrado que esta proteína esta relacionada con el desarrollo cardíaco embrionario y su mantención. "La Timosina β4 aparece regulando la migración y la sobrevivencia de las células musculares cardiacas, e incluso la frecuencia de los latidos de ellas", dice Srivastava.

Además los mismos investigadores, trabajando con ratas han encontrado que la Timosina β4 las protege contra el daño causado por un infarto cardiaco provocado. Las ratas tratadas con Timosina β4 quedan con menos cicatrices en el tejido muscular cardíaco, con respecto a las no tratadas, y al mismo tiempo el corazón de ellas se contrae más fuertemente que las del grupo control (Fig. 2). "Todo esto sucede con una sola dosis, administrada en el momento en que se ligan las arterias coronarias", dice Srivastava.

La idea que la Timosina β4 puede ayudar la función cardiaca, ha adquirido mayor consistencia después de otra experiencia realizada también en ratas, en que se suprime la producción de Timosina β4. Paul Riley y sus colaboradores del UCL Institute of Child Health en Londres, usaron RNA de interferencia para bloquear la producción de limosina β4 durante el desarrollo de embriones de ratas. En estas circunstancias encuentran que se produce un gran desorden en el desarrollo de las arterias coronarias, junto a alteraciones estructurales del músculo cardíaco. En base a todo esto es que se supone que la Timosina β4 podría estimular la reformación de vasos sanguíneos después de un infarto.

A pesar de todo, hay algunas aprensiones con en el uso de Timosina β4 en humanos. Ello porque algunos investigadores han encontrado evidencias que sugieren que esta proteína promueve el crecimiento de tumores cancerosos, probablemente facilitando la formación de vasos sanguíneos que el tumor tanto necesita para su desarrollo. Sin embargo Kleinman afirma que ni él, ni sus colaboradores han observado crecimientos espontáneos de tumores en el mucho tiempo que están trabajando con cepas de ratas transgénicas, las que producen una gran cantidad extra de esta proteína.

En resumen, después de 40 años del primer experimento clínico con timosinas, ahora por primera vez se llegan a conocer algunos de los posibles efectos beneficiosos de proteínas derivadas de ellas.