La esclerosis en placas o esclerosis múltiple es, por su frecuencia y gravedad, una de las grandes enfermedades del sistema nervioso central (SNC).

Anatómicamente, la esclerosis en placas (EM) se caracteriza por la aparición progresiva de pequeñas lesiones diseminadas en el cerebro y la médula espinal, que originan variados trastornos neurológicos. Estas lesiones son provocadas por una destrucción de la vaina de mielina que envuelve a las fibras nerviosas, formando placas o centros de desmielización.

La mielina se sintetiza en células especializadas, los oligodendrocitos. Esta síntesis comienza en el feto y es muy activa durante el primer año de vida. Si se destruye, ya sea por un traumatismo, una intoxicación u otra causa, los oligodendrocitos aseguran su reposición. En la EM, la mielina lesionada no se recupera, se detiene su síntesis o ésta se realiza en cantidad insuficiente para los requerimientos normales del organismo.

La enfermedad afecta generalmente a individuos jóvenes, entre 20 y 30 años y puede desencadenarse a raíz de una infección leve, un traumatismo mínimo, un agotamiento físico o intelectual o un estrés sicológico importante.


Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo presentarse tanto alteraciones de funciones motoras (parálisis transitoria y breve de un miembro o parte de él), como de funciones sensitivas (impresiones extrañas al tacto, sensación anormal del suelo cuando se camina, hormigueos) trastornos visuales -visión borrosa, perdida brusca de la agudeza visual de un ojo-, pérdida de equilibrio o del control de vías urinarias.

La aparición repentina de estos trastornos y la regresión rápida de ellos, en el adulto joven, permite sospechar una esclerosis múltiple.

El diagnóstico se confirma mediante exámenes del sistema inmunológico, de la conducción nerviosa en vías sensoriales, especialmente visuales y, cuando es posible, mediante escáner o resonancia magnética nuclear, técnicas que permiten visualizar las lesiones típicas de la enfermedad.

El análisis del líquido cefalorraquídeo es otra herramienta de gran importancia en el diagnóstico de la EEP, ya que en esta enfermedad se detecta un proceso inflamatorio en el SNC en ausencia de un cuadro inflamatorio o infeccioso generalizado, el cual se descarta mediante un examen de sangre.

Los trastornos mencionados desaparecen rápidamente con la administración de corticoides o de ACTH (hormona hipofisiaria que estimula la producción de ellos), que acelera el proceso de recuperación.

El problema reside en que los accesos pueden repetirse dejando secuelas, que aunque poco importantes en forma aislada, van sumándose en el curso de los años. Los accesos pueden hacerse más frecuentes en el tiempo y la enfermedad evolucionar continuamente hasta dejar completamente incapacitados a individuos muy jóvenes.

Al parecer, la incidencia de la EM es mucho mayor actualmente que a comienzos de siglo o en el siglo pasado. La enfermedad fue descrita por primera vez por Jean Martin Charcot, quien hace aproximadamente un siglo atendió a un paciente en el hospital de Solpetriere en París. No se tiene mayores datos con anterioridad a la observación de Charcot, sin embargo, Jean Cruveilhier y Sir Robert Croswell incluyen en su Atlas, publicado a principios del siglo XlX, dibujos que muestran el aspecto y localización típicos de placas de esclerosis en la sustancia blanca, según lo que observaron en la autopsia de pacientes que tenían afecciones neurológicas.

La enfermedad presenta una marcada distribución geográfica siendo las regiones más afectadas el norte y centro de Europa, Canadá y el norte de Estados Unidos.

Un estudio reciente llevado a cabo por G. Ebers en Canadá, concluyó que la frecuencia de la EEP en los distintos estados de Estados Unidos se encuentra en relación directa con el porcentaje de la población de origen escandinavo (Suecia, Noruega) en cada uno de estos Estados. Por tanto, en la distribución geográfica interviene un factor genético. Estudios recientes llevados a cabo en Malta y Sicilia por G. Dean, señalan la gran frecuencia de la EM en estas regiones donde teóricamente la enfermedad debería ser muy rara. También en estos casos, las migraciones de vikingos, especialmente en las Islas Británicas, Normandía y Sicilia, podrían explicar estos focos de EM.

El papel del ambiente se puso de manifiesto claramente en la epidemia de las Islas Feroe. La EM, desconocida en estas islas antes de 1939, provocó veinticuatro víctimas entre 1943 y 1960. El único hecho importante durante este período fue la ocupación de las islas por las tropas inglesas, que las abandonaron en 1945. Desde 1960, se ha observado un solo caso de EM.

J. Kurtzke y K. Hyllested resumieron un estudio llevado a cabo durante diez años y concluyeron que la EM es una enfermedad de origen infeccioso, de probable transmisión oral, muy extendida y que afecta ocasionalmente al sistema nervioso central. El agente causal puede ser un virus u otro agente infeccioso que probablemente no se conocía en las Islas Feroe antes del 1940.

La enfermedad puede mantenerse en forma sistémica por largo tiempo antes de localizarse en el sistema nervioso central, por lo que los portadores sanos pueden ser numerosos.

En todos los casos estudiados, incluyendo la epidemia de las Islas Feroe, un factor desencadenante ocasional, como la llegada de agentes infecciosos, contra los que la población no esta inmunizada, provocaría la manifestación de la enfermedad.

Los estudios epidemiológicos indican que se requiere de dos factores para la manifestación de los trastornos neurológicos de la EM, uno ligado al ambiente y el otro genético, que implicaría una susceptibilidad especial a la enfermedad. Este factor "endógeno" explica la existencia de formas familiares de EM que son más frecuentes de lo que se pensaba hasta hace algunos años.


Alteración en la síntesis de mielina

La enfermedad consiste en la formación de "placas" de esclerosis en la sustancia blanca. Estas placas, de 1 a 4 mm, se observan principalmente en las cercanías de los ventrículos cerebrales, dispuestas a veces en forma simétrica. Las placas recientes son a menudo foco de un edema importante y tienen un color rosado. Las más antiguas, en cambio, son de color grisáceo.

Al microscopio electrónico, se observa que las fibras nerviosas están indemnes a pesar de encontrarse literalmente desnudas, desprotegidas a la vaina protectora de mielina.

Otro hecho característico de la afección es la presencia anormal de glóbulos blancos, linfocitos y macrófagos en el tejido nervioso y la formación de una "pared" o cicatriz de células gliales en torno a la placa de esclerosis.

Por muchos años se pensó que los oligodendrocitos, células especializadas en la síntesis de mielina, eran el blanco de la enfermedad y que su alteración podría ser la causa de la desmielización de las fibras nerviosas. Los trabajos recientes del equipo de C. Raine han permitido identificar la presencia de oligodendrocitos aparentemente inalterados en las zonas donde se manifiesta la desaparición de la mielina.

Al parecer, en los enfermos de EM la remielinización sería lenta o se detendría más por un problema en el proceso de síntesis de mielina, que por culpa de la célula que la fabrica, la que funcionaría en forma aparentemente normal. Podría por lo tanto tratarse de una anomalía genética que afecta a las enzimas que intervienen en la síntesis, más que a un daño en la célula donde ocurre el proceso.

En las formas "benignas" o "medias" de la EM habría síntesis de mielina, a juzgar por las recuperaciones espectaculares de algunos enfermos después de haber sufrido varios accesos.


¿Enfermedad autoinmune?

Normalmente, el SNC está desprovisto de elementos del sistema inmunitario. En la EM, por el contrario, se produce una infiltración por linfocitos y macrófagos e incluso, en un alto porcentaje de enfermos, es posible que haya activa síntesis de anticuerpos que indican la presencia de linfocitos B. No está claro cuál es el origen de esta reacción inmunitaria, pero una de las hipótesis más aceptadas es la que sugiere un mecanismo autoinmune, es decir, la producción de anticuerpos contra elementos propios del organismo, o dicho de otro modo, el reconocimiento de lo propio como extraño.

Los accidentes ligados a la vacunación contra la rabia, intentada con éxito por Louis Pasteur, aportaron la prueba de que este tipo de mecanismo autoinmune era posible en el ser humano. Las primeras vacunas utilizaban un virus rábico cultivado en la médula espinal del conejo y su inyección en el hombre originó enfermedades inflamatorias del sistema nervioso denominadas encefalomielitis. En 1933, T.M. Rivers pudo demostrar que la inyección de médula espinal de conejo en un mono provocaba los mismos efectos neurológicos. Se aisló una proteína a partir de la mielina, la proteína "básica", que se demostró era encefalitógena, y capaz de desencadenar accidentes neurológicos. A continuación se identificaron otras moléculas de este tipo en la mielina de pacientes afectados de EM: una proteína llamada "proteolípidos", una glicoproteína llamada "MAG" (Myelin Associated Glicoprotein) y distintos glicolípidos (galactocerebrósidos y ganglicósidos).

Por tanto, existen pocas dudas de que el sistema nervioso del hombre contiene moléculas encefalitógenas. Estas moléculas serían capaces, en algunas condiciones, por ejemplo, después de una infección viral, de inducir la aparición de linfocitos y anticuerpos específicamente dirigidos contra ellas. En el animal, su producción provoca trastornos en el sistema nervioso llamados encefalomielitis alérgica experimental, semejantes a los accidentes producidos por la vacunación antirrábica en el ser humano.

En 1977, H.M. Wisniewski logró producir una encefalitis crónica en algunas cepas de cobayo. Dos o tres semanas después de la inyección de linfocitos al animal, se produjo una encefalitis con ataques agudos de parálisis, períodos de recuperación y sucesivas recaídas. En estos animales se identificaron linfocitos sensibilizados a la proteína encefalitógena de la mielina y, además, se observó que durante los accesos paralíticos, los linfocitos T de la sangre, disminuían y se infiltraban en la sustancia blanca a nivel de las lesiones, mientras que los linfocitos B (los que segregan anticuerpos) se encontraban sobre todo en las meninges y en la periferia de los vasos cerebrales.

Estas anomalías del sistema inmunológico, al igual que las lesiones en la sustancia blanca, son bastante parecidas a las que se observan durante la EM. Este único "modelo" animal (no existe ninguna enfermedad animal parecida a la EM) necesita una predisposición genética muy especial, ya que la mayoría de las cepas de cobayo son resistentes a la enfermedad. Existe un gran interés terapéutico en este tipo de estudios.

No obstante los estudios realizados, en la actualidad no hay ningún argumento objetivo que apoye el origen autoinmune de la EM. Sin embargo, una hipótesis muy reciente postula la participación de células del sistema inmunitario que poseen en su superficie estructuras moleculares llamadas antígenos de histocompatibilidad. En los individuos normales, como se ha dicho, no existen células inmunitarias en el interior del sistema nervioso central y, por tanto, los antígenos de histocompatibilidad no se expresan en él. El grupo de C. Raine y U. Traugott, ha demostrado que algunos de estos antígenos ( los antígenos la en los ratones o DR en el ser humano) se encuentran presentes en la superficie de los macrófagos y de los linfocitos T que infiltran al sistema nervioso durante la EEP y también en unas células nerviosas muy especiales: los astrocitos.

La función de los astrocitos sería la de "presentar" a los linfocitos T los componentes antigénicos del tejido nervioso, la proteína básica, por ejemplo. Esto tendría como efecto estimular a las células inmunitarias a contactar al tejido nervioso: en este sentido, los antígenos serían verdaderos gatilladores de una reacción autoinmune que tendría lugar en el interior del sistema nervioso. Su aparición podría ser consecuencia de una agresión viral. Este sería un posible esquema para explicar la relación virus-autoinmunidad.

Tanto si se acepta o se rechaza esta teoría autoinmune, en los enfermos de EM existe un desarreglo inmunitario, que no se ha demostrado sea específico para la enfermedad.

Entre las anomalías del sistema inmunológico, propias de la EM, puede citarse en primer término la aparición de un desequilibrio entre dos poblaciones de linfocitos: los auxiliares (helper) que estimulen la reacción inmunitaria, y los citotóxicos, que modulan la producción de anticuerpos.

Por otra parte, la secreción de anticuerpos (inmunoglobulinas) también pareciera verse afectada en la EM. El grupo de B. Vandik (Oslo) ha observado en pacientes con EM un desequilibrio en la producción de inmunoglobulinas G (o lgG). En los individuos normales existen cuatro subclases de lgG. En los enfermos existiría a un desequilibrio en favor de las lgG del tipo 1 con un déficit de las otras subclases. Por tanto, aquí se plantea una pregunta básica: ¿Es este aumento selectivo de una de las subclases de lgG, la compensación de un déficit de las demás subclases? Este mecanismo aparece en distintos síndromes de déficit inmunitario y mientras no se tenga más información sobre el tipo de lgG producidas por los enfermos de la EM no puede descartarse la hipótesis de una deficiencia inmunológica general, de origen genético, que daría cuenta de una protección deficiente del organismo frente a agresiones externas, especialmente virales.


Búsqueda del virus

El defecto de la inmunidad antiviral y el papel evidente del medio ambiente en relación a la aparición de la enfermedad han hecho pensar que uno o varios virus intervienen en el desarrollo de la EM. De hecho, existen numerosos virus capaces de provocar lesiones con focos de desmielinización: la enfermedad visna de la oveja (debida a un retrovirus bastante cercano al virus del SIDA), la enfermedad de Carré del perro (provocada por el virus distemper, muy parecido al del sarampión) y algunas encefalitis del ratón (debidas al virus de Theiller o del virus JHM) debidas a la infección directa de los oligodendrocitos, son verdaderos modelos de la EM. Muy recientemente, D.R. Carrigan y K.P. Johnson han conseguido obtener en una cepa especial de hámster, una encefalomielitis crónica con recaída, después de una infección neonatal con una cepa del virus del sarampión. Es interesante señalar que esta enfermedad aparece en un animal de cada diez, aproximadamente. y que solamente la mitad de estos presentan trastornos neurológicos, hechos que recuerdan precisamente a lo mencionado anteriormente respecto a la EM.

Hay que recordar que los linfocitos y macrófagos son transportadores potenciales de algunos virus como se ha puesto de manifiesto en la encefalitis del ratón, producida por el virus LDH en el SIDA y la panencefalitis del sarampión. Esta última afección, aunque poco frecuente, es una grave complicación del sarampión que afecta el sistema nervioso de los niños años después de un sarampión común. J.G. Fournier y P. Lebon han demostrado la presencia de material genético del virus en los linfocitos de los niños afectados, lo que sugiere que el virus puede afectar al sistema nervioso central por medio de esta célula.

Hay que recordar que un porcentaje importante de las recaídas y agravamientos de la EM son coincidentes con la presencia de una infección, aunque sea banal y que en las familias en que han presentado varios casos de EM, a menudo se ha detectado el mismo tipo de infección desencadenante.

G. Ebers observó que cuando uno de dos hermanos gemelos es afectado por una EM, se trata siempre de aquel que ha sufrido más episodios infecciosos durante los primeros quince años de su vida. Si ambos gemelos son afectados por la enfermedad, el inicio de ella coincide temporalmente con el desarrollo de infecciones graves o con operaciones que ellos hayan tenido en su infancia.

En general, se ha observado que la aparición de una reacción inmunológica local en el sistema nervioso se presenta, generalmente, asociada a la presencia de un virus. E. Schuller, P. Lebon y J. Dansset demostraron que en un 60 % de los pacientes con EM existían en el SNC anticuerpos dirigidos contra el virus de la rubéola, el sarampión y el herpes.

Un hecho importante es que, en estos enfermos, la inmunidad local (la generada por los anticuerpos producidos en el interior del sistema nervioso central) es más importante que la inmunidad general producida por los anticuerpos de la sangre circulante. Estos investigadores han comparado los anticuerpos del sarampión sintetizados en el sistema nervioso de los niños afectados de panencefalitis sarampiosa y los detectados en los enfermos de EM y encuentran que en las dos enfermedades la actividad de los anticuerpos antisarampión de las inmunoglobulinas G, producidas en el interior del sistema nervioso, es diez veces más elevado que la de los anticuerpos séricos. Por tanto, podemos pensar que existe en las dos enfermedades una fuerte estimulación en el interior del sistema nervioso central que origina esta gran producción local de anticuerpos.

Si bien se ha identificado con seguridad la presencia del virus del sarampión en la panencefalitis, nunca se ha detectado este virus en los enfermos de EM. Se puede postular entonces que: 1) el virus estaría presente bajo otra forma en los enfermos de EM, quizá incorporando su material genético sin que haya multiplicación viral; 2) los anticuerpos están destinados, en realidad, a otro virus que presenta una reacción "cruzada" con el virus del sarampión.

Pareciera que la respuesta inmunitaria, que habitualmente se presenta durante las agresiones infecciosas, se expresara muy poco durante una EM, hecho que puede ser interpretado como un argumento en favor de un origen no infeccioso de la EM, o, por el contrario, como una carencia de inmunidad antiviral si se supone que una infección preexistente de algunas células nerviosas sea la responsable de la enfermedad.

Actualmente, no existe ninguna prueba clara de la naturaleza viral de la EM, aunque se ha encontrado material genético del virus del herpes y de la rubéola en el tejido cerebral de los pacientes de EM. Desgraciadamente, este mismo hecho se ha observado en el cerebro de individuos muertos por otras enfermedades, lo que le quita toda especificación al descubrimiento.


Susceptibilidad individual

En relación a la predisposición genética a contraer una EM, G Ebers, en Canadá, estudió 5463 pacientes, detectando que en 400 familias existía más de un enfermo. En esta población se encontraban 27 parejas de gemelos y 47 parejas de mellizos. Entre los gemelos, en 7 parejas ambos hermanos estaban enfermos, en cambio, solamente una pareja de mellizos presentaba la EM. Se ha evaluado que la posibilidad de presentarse la EM existiendo un miembro de la familia con la afección, varia entre el 1 y 5%, en cambio en la población normal el riesgo es de un 0.1%.

Los estudios genéticos más precisos se centran actualmente en el sistema de histocompatibilidad HLA, descubierto por Jean Dausset, premio Nobel de medicina en 1980. Este sistema reagrupa un conjunto de genes que controlan a las estructuras moleculares bautizadas como ""antígenos de histocompatibilidad"" (entre ellos el la o DR, citados anteriormente) presentes en la superficie de un gran número de células, especialmente en las del sistema inmunitario.
El sistema HLA, que caracteriza a cada individuo, está ligado estrechamente a los genes que controlan las respuestas inmunitarias. El desarrollo de una EM a menudo está asociado con la presencia en los enfermos de algunos antígenos HLA, antígenos A3, B7 y, sobre todo, DR2, verdaderos marcadores de la enfermedad.

Resulta difícil tratar de compatibilizar la gran cantidad de información que existe en torno a esta enfermedad. Tratando de englobar toda ella se podría postular que la EM representa la unión fortuita y perjudicial de dos alteraciones genéticas. La primera sería una carencia de la inmunidad antiinfecciosa, ligada con seguridad al sistema HLA situado, por ejemplo, sobre un tipo especial de linfocitos o de inmunoglobulinas. Este déficit inmunitario "abriría la puerta" a los virus, cuya persistencia en el sistema nervioso provocaría directa o indirectamente la destrucción de la mielina. La segunda alteración podría ser a nivel de las enzimas que participan en la síntesis de mielina. La expresión aislada de esta anomalía podría explicar la frecuencia relativa de algunos trastornos neurológicos en el seno de familias en que ya existe un caso de EM. Es muy posible que estas dos anomalías, inmunitaria y neuroquímica, puedan expresarse conjuntamente pero con intensidades variables. En las formas benignas de EM, donde únicamente es importante el defecto inmunitario, las agresiones infecciosas repetidas -y mal controladas- se expresarían mediante accesos breves y regresivos, y los pacientes reconstituirían con bastante facilidad su mielina después de cada agresión. Por el contrario, en las formas ""malignas"" la unión de las dos anomalías se expresaría mediante una evolución progresiva casi continua. Cada agresión infecciosa sería una ocasión para agravar la afección neurológica que no vendría seguida de recuperación. Entre estos dos extremos se situarían todas las evoluciones posibles observadas en los enfermos.

Actualmente, las investigaciones sobre la EM se orientan hacia la identificación de un agente infeccioso presente en el interior del sistema nervioso, durante los primeros accesos de la enfermedad. Se hace necesario definir exactamente el trastorno inmunitario que conduce a la enfermedad y, finalmente, falta un estudio profundo del proceso de mielinización, especialmente del control enzimático de la síntesis de mielina. Los 3 enfoques planteados abrirían grandes posibilidades de desarrollo de una terapia acorde a los diferentes tipos de EM existentes.



Dra. Nora Riveros

(sobre un texto de E. Schuller. La Recherche 18:1028 (1987)