Ha sido en el año 2004, cuando dos epidemiólogos especialistas en cáncer, Rudollf Kaas del International Agency for Research on Cáncer y Eugenia Calle de la American Cancer Society, demostraron la correlación estadísticamente significativa, existente entre obesidad y cáncer. En esa publicación (Nature Reviews Cáncer, 2004), los autores concluyen que: "e/ exceso de grasa en el cuerpo parece ser culpable de por lo menos, entre el 30% y el 50% de los cánceres más frecuente, como son los del pecho, el colon-rectal, el endometrio, y en particular el adenocarcinoma del esófago". A este respecto, Michael Pollak, oncólogo de McGill University, agrega: "pareciera ser que el cáncer ama el ambiente metabólico de los obesos” (Science 2012, 335:28).

Mas adelante diversos otros estudios epidemiológicos han demostrado que no sólo la obesidad se relaciona con el cáncer, sino también la diabetes tipo 2, que frecuentemente la acompaña. Incluso la correlación se da también con los niveles circulantes de insulina y una hormona relacionada con ella, llamada factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF).

La importancia de la insulina en el crecimiento de las células cancerosas, se ha evidenciado experimentalmente en el laboratorio. Vuck Stambolic de la Universidad de Toronto en Canadá, ha logrado cultivar células de tumores mamarios en un medio de cultivo que contiene abundante glucosa, un factor de crecimiento llamado EGF (factor de crecimiento epidérmico, que tiene capacidad mitogénica sobre células epiteliales y fibroblastos) e insulina. Stambolic señala que si a este medio de cultivo se le extrae la insulina, las células cancerosas dejan de crecer y terminan falleciendo. A él le llama la atención que para las células cancerosas les sea tan necesaria la insulina para crecer, ya que no sucede lo mismo cuando se cultiva células normales del mismo tejido. En ese caso, no necesitan, o no son tan dependientes de ella. "Hay algo que hace que tanto la insulina, como también una hormona relacionada con ella, conocida como factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF), sean indispensables para el crecimiento de las células cancerosas in vitro", señala Stambolic.

Ya son muchas las evidencias que implican a la insulina y al IGF como factores contribuyentes en el cáncer. Así por ejemplo, la diabetes tipo 2 tratada con la administración de insulina, o con drogas que estimulen su secreción, presentan una significativa mayor incidencia de cáncer, en relación a la diabetes tratada con la droga metformin, que actúa bajando los niveles de insulina (La célula cancerosa necesita energía). Seis trabajos diferentes confirman que la diabetes tratada con metformin presenta una menor incidencia de cáncer (entre 25% a 40%), que las tratadas con insulina o sulfonilurea (droga que incrementa la secreción de insulina) (Science 2012, 335:29).

Repensar las causas del cáncer

Hasta hace algún tiempo, los epidemiólogos siempre estaban buscando factores dietarios o ambientales para culparlos de inducir mutaciones y daños del DNA y de este modo inducir la proliferación de células cancerosas. Sin embargo la comprobación de estas suposiciones siempre fue difícil de demostrar, especialmente en el cáncer del colon. Es por ello que ahora los científicos están comenzando a fijar su atención en factores hormonales circulantes que intervengan en el metabolismo de las células. De allí que la insulina y el IGF estén comenzado a ser estudiados intensamente.

Fue en 1942 cuando Albert Tannenbaum, patólogo de Chicago, demostró que en animales, el crecimiento de tumores necesitaba de tanta energía para desarrollarse, y que si se restringía la ingesta calórica, el crecimiento del tumor disminuía o incluso se detenía si la restricción llegase a ser extrema (Secreto para una larga vida). Tannenbaum sugirió que ello no se compadecía con lo descrito como "efecto Warburg", consistente en que la célula cancerosa adoptaba un tipo de metabolismo muy ineficiente en la producción calórica. Este hecho había sido descrito en 1920 por el químico alemán Orto Warburg, al observar que las células tumorales, al igual que las bacterias, podían sobrevivir sin oxígeno y generar energía por un proceso relativamente ineficiente, conocido como glicólisis aeróbica.

Es este camino metabólico ineficiente, de glicólisis aeróbica que toman las células cancerosas, lo que se conoce como el efecto Warburg. Ello es lo mismo que hacen las bacterias para generar energía en ausencia de oxígeno. Lo incomprensible es que las células cancerosas, tan necesitadas de energía para su crecimiento, siguiesen igual proceso que las bacterias, aun cuando el oxigeno estuviese presente y disponible (desde entonces llamado glicólisis "aeróbica") (La célula cancerosa produce la energía por una vía diferente a la célula normal). Lo extraño es que en lugar de convertir la glucosa a piruvato y quemarlo en presencia de oxígeno a nivel de las mitocondrias, se convierte el piruvato a lactato en el citoplasma, fuera de las mitocondrias. En este proceso de la célula cancerosa, no utiliza oxígeno, y sólo produce cuatro moléculas de ATP, en lugar de las 36 que produce la célula normal al quemar el piruvato en la mitocondria (ver fig.). "Es una forma muy ineficiente de usar la glucosa para generar energía". Dice Tannembaum.

Como resultado de este mecanismo metabólico ineficiente, la célula cancerosa necesita quemar enormes cantidades de glucosa para poder crecer y multiplicarse. Aparentemente resulta paradojal que necesitando tanta energía para crecer y multiplicarse, haya elegido esta tan ineficiente vía metabólica. El mismo Tannenbaum afirmaba que por esta forma de degradar la glucosa, el tumor no podría obtener la suficiente cantidad de azúcar necesaria para abastecer el elevado gasto calórico que requiere la proliferación acelerada del tejido tumoral

En resumen, por una parte Tannenbaum describe que un bajo aporte calórico disminuye el crecimiento tumoral e incrementa con ello la expectativa de vida, mientras que por otro, Warburg describe que el tejido canceroso sigue un camino metabólico ineficiente en la degradación de la glucosa. Con esto los investigadores están desconcertados al no poder responder si la disponibilidad de azúcar en la sangre significa un estímulo o una limitación para el desarrollo del tumor canceroso.

La discusión puede continuar, pero el hecho es que el tumor canceroso se las arregla para seguir creciendo y consumiendo una gran cantidad de glucosa, aun incluso cuando los niveles de glicemia estén bajos. Es que el tejido canceroso, frente a su ineficiencia, se las arregla para echar mano a cuanta molécula de glucosa puede. Este elevado consumo de glucosa se ha podido demostrar en pacientes cancerosos, midiéndolo mediante la tomografía de emisión de positrones, utilizando fluorodexoglucosa, como un trazador análogo de glucosa que sigue igual vía metabólica. (Las complejas funciones del tejido graso). Mediante ella es posible observar en la pantalla la cantidad de glucosa que esta utilizando el tejido canceroso. El especialista puede comprobar que el tumor canceroso está consumiendo constantemente una gran cantidad de glucosa, pudiendo comprobar al mismo tiempo, por la imagen en la pantalla, cuanto va creciendo el tumor. "Es que siempre existe en el organismo mucha glucosa disponible para los tumores" señala Chi Dang, investigador en cáncer de la Universidad de Johns Hopkins, en Baltimore, Maryland.

Cómo es que la célula cancerosa satisface su apetito

Pareciera que es en esta demanda de glucosa, donde interviene la insulina y YGF. Ya a mediados de 1960, los investigadores habían demostrado que la insulina actuaba como promotora del crecimiento y proliferación celular, ya sea en tejidos normales, como también en cancerosos. En 1970, Kentt Osborn y sus colegas de National Cancer Institute, describieron una línea de células cancerosas, que eran particularmente agresivas y que al mismo tiempo eran altamente sensitivas a la insulina. A ellos les llamó la atención que las células cancerosas expresaban gran cantidad de receptores de insulina en su membrana basal, lo que no sucedía en las células normales del mismo tejido.

Lewis Cantley, director del Centro Médico del Beth Israel Deacones, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, y sus asociados, han estudiado como las hormonas y los factores de crecimiento regulan el metabolismo celular, encontrando que en los tejidos cancerosos, de próstata, colon y mama, se encuentra gran abundancia de receptores de insulina, siendo estos los que proporcionarían a las células cancerosas una gran capacidad para captar glucosa del medio circulante. Tales receptores no existirían en esas cantidades en las células normales de esos mismos tejidos. También en estas mismas células cancerosas existiría una gran cantidad receptores para IGF, similares a los de insulina. Estos últimos, que aparecen allí estimulados por la hipófisis, parecen ser indispensables para que se desarrollara el tumor, ya que si se eliminan, este deja de crecer.

Derek LeRoid, diabetólogo del Instituto de Metabolismo del Mount Sinai Medical Center, en Nueva York, ha logrado modificar ratas por ingeniería genética, de modo que sus células hepáticas no expresan receptores para IGF. Posteriormente los autores transplantan tumores mamarios o del colon a estos tejidos y observan que no crecen, o lo hacen muy lentamente, permaneciendo muy pequeños. En cambio los mismos tejidos cancerosos injertados en el hígado de ratas no modificadas genéticamente, estos se desarrollan sin contrapeso.

Más allá de la insulina

En esto que la célula cancerosa capte gran cantidad de glucosa del medio circulante, se ha descrito un tercer factor interviniente. Se trata de la enzima quinaza PI3, descubierta por Cantley y sus colegas en el año 1980. Esta PI3K se activa en el interior de la célula, tanto por la insulina, como por el IGF. Se ha comprobado que es en definitiva el PI3K, el que en regular la sensibilidad a la insulina de la célula a través de varias otras moléculas. Cuando se activa el PI3K, la insulina es más efectiva, estimulando el transporte de glucosa dentro de la célula.

En 1990, Cantley describió que la enzima PI3K juega un rol importante en el cáncer. Fue en 1997 cuando se identificó el gene PTEN, supresor de tumores, que impedía la acción de P13. "Este es el gen que mas comúnmente se encuentra anulado en los casos de cánceres humano avanzados", señala Cantley. Se ha podido observar que este gene supresor de tumores, actúa impidiendo el trabajo de PI3K (La célula cancerosa necesita energía).

El porqué la ineficiencia calórica de la célula cancerosa

Según Cantley, de acuerdo a estos hallazgos, habría una razón porque la célula cancerosa ha escogido ese camino metabólico tan ineficiente. Cuando la señal PI3K se incrementa, se hace mas efectiva la insulina, con lo que la célula cancerosa es capaz de captar gran cantidad de glucosa, por lo que no le afecta ser ineficiente siguiendo la vía de glicólisis aeróbica descrita por Warburg, si por otro lado tiene toda la glucosa que desea para producir ATP.

Es que eligiendo este camino tiene una gran ventaja. De acuerdo a Cantley, la célula cancerosa no solo necesita generar energía, sino también requiere disponer de un aporte del carbón fundamental para sintetizar ácidos grasos y triglicéridos, indispensables para construir las membranas de las futuras células hijas. También lo necesita para duplicar el DNA y sintetizar las proteínas correspondientes. Es por ello que se las arregla teniendo rápido y fácil acceso a la glucosa y no le importa ser ineficiente en su degradación, si con ello dispone del carbón básico que también necesita para construir el andamiaje de las futuras células hijas. "Hay que recordarse que la célula cancerosa tiene que duplicarse constantemente. Para ello tiene que equilibrarse entre producir energía y al mismo tiempo proveer del material necesario para construir los estructuras de las futuras células”. En resumen, hacer lo que hace, es lo mas conveniente para un tumor canceroso: disponer de suficiente ATP para su gran actividad metabólica y disponer además de restos de glucosa (como carbón básico) necesario para armar el andamiaje de las nuevas células que requiere formar a gran velocidad.

En resumen, la insulina y el IGF, representan el mecanismo más atractivo para explicar la relación existente entre obesidad y cáncer.

*Para saber más detalles:
Gary Taubes: Unraveling the Obesity-Cancer Connection. Science 2012, 335:28