ma de vida preestablecido rompe la norma y comienza a multiplicarse sin control hasta formar un tumor. Más tarde, células de este mismo tumor se desprenden e invaden otros tejidos, iniciando la formación de nuevos tumores, fenómeno que se ha denominado metástasis.

Ya está claro que la causa reside en nuestra información genética. En nuestro genoma existen genes que potencialmente pueden iniciar un cáncer. Ellos se denominan genes "proto-oncógenos", y se conoce más de cien de ellos. Por diversas razones, ya sea un virus, una substancia química o por efecto de la irradiación, un gen proto-oncógeno puede transformarse en oncógeno y comienza a producir una proteína oncógena que altera el normal procese de división celular. Al dividirse, cada nueva célula retiene las características de la anterior y comienzan a aumentar en forma exponencial. (fig.1).

Al transformarse en cancerosa, la célula sufre una serie de cambios, modificando incluso sus procesos metabólicos. Se transforma preponderantemente en una célula anaeróbica y ya no depende del suministro de oxígeno para su metabolismo. Su membrana externa también sufre cambios y en ella se comienzan a expresar proteínas diferentes, que se pueden identificar por procesos inmunológicos. Junto a ello, son numerosas las diferencias que se producen en su estructura y metabolismo (fig. 2).

¿Qué sentido tiene que llevemos en nuestra información genética genes que potencialmente pueden desencadenar un cáncer?. ¿Por qué una célula normal lleva en su propia información genética, genes que potencialmente podrían producir su propia destrucción? Mas aún, ¿Por qué estos genes han sido ampliamente conservados durante todo el proceso de la evolución? Los genes proto-oncógenos no sólo están en las células humanas, sino en todos los vertebrados, e incluso en las levaduras. ¿Qué sentido tiene que todos los organismos lleven en sí la semilla de su propia destrucción?. ¿Por qué la evolución de las especies no ha eliminado estos genes tan negativos?. La única respuesta lógica es aceptar que estos genes están diseñados para codificar en la célula normal productos que regulan la vida o la multiplicación celular. Todo parece indicar que en algunos casos las proteínas que estos genes codifican están relacionadas estructuralmente con los factores de crecimiento celular o sus receptores de membranas. Es decir, estos genes son indispensables para el crecimiento o división de las células normales, y sin ellos la celular no podría vivir o multiplicarse. Lo que da inicio al proceso canceroso es que una alteración de estos genes, aunque puntual, los transforma en oncógenos.

Se ha demostrado que basta que una base de las miles que tiene el DNA de esos genes cambie, para que un gen proto-oncógeno se transforme en oncógeno y, en lugar de sintetizar una proteína normal, sintetice una proteína oncógena que sólo tiene un aminoácido diferente en su estructura.

Con estos conocimientos se abren las posibilidades de tratamiento del cáncer, no sólo porque ya se conoce cómo se produce, sino por que también se ha comenzado a conocer cómo el organismo se defiende de esta anomalía. Pareciera que continuamente células normales se están transformando en células cancerosas, pero en el organismo existe una verdadera red policial que individualiza a estas células anárquicas las ataca y las destruye. Esta policía la constituye el sistema inmunológico, que no sólo nos defiende de los agentes externos sino también de los enemigos internos, como son las células cancerosas. Es este un mecanismo de defensa muy eficiente, pero en ocasiones es sobrepasado y el cáncer se hace evidente. En muy raras ocasiones es posible que el sistema reaccione y sea capaz de contrarrestar un cáncer que ya se ha iniciado, o que incluso ya haya evolucionado con metástasis.


Cáncer e inmunología

La idea de tratar el cáncer a través de utilizar el propio sistema inmunológico del enfermo, no es nueva. Ya a comienzos de siglo, algunos médicos pensaron que el sistema inmunológico podría estimularse inyectando bacterias muertas al enfermo canceroso. Otros más atrevidos inyectaron al paciente con sus propias células cancerosas, esperando así estimular el sistema inmunológico, pero los resultados también fueron negativos. Hoy, con el mejor conocimiento de la inmunología y disponiendo de los procedimientos de la ingeniería genética, se están logrando resultados sorprendentes.

Ya está claro que el sistema policial inmune es todo un sistema integrado por diferentes tipos de células, que está constituido por los glóbulos blancos de la sangre: los monocitos, los macrófagos, eosinófilos, basófilos y linfocitos. Ellos difieren del resto de las células del organismo porque no están en contacto directo entre sí, como podrían ser las células de cualquier órgano. Por el contrario, circulan libremente por el organismo, moviéndose dentro y fuera del sistema sanguíneo o linfático.

Cada una de estas células tiene funciones perfectamente definidas, pero interactúan entre sí y autorregulan sus actividades. Los comandantes, y también los soldados de esta policía, son los linfocitos. Ellos son los más abundantes. El resto de los glóbulos blancos coayudan en funciones específicas. Hay dos subclases de linfocitos. Los linfocitos B y los linfocitos T. En todos ellos cae la responsabilidad de la respuesta inmune específica (fig. 3).

A cargo de los linfocitos B está la defensa humoral o como se la ha llamado, la respuesta inmune mediada por la síntesis de anticuerpos que neutralizan las bacterias y otros invasores externos. Cada linfocito B es capaz de individualizar un antígeno, que es una molécula que identifica a una bacteria u otro invasor. El linfocito reconoce a ese antígeno como una molécula que es extraña al organismo y secreta un anticuerpo que se une al invasor, marcándolo para que sea destruido más tarde por otras células del sistema inmune.

Los linfocitos T tienen a su cargo otras funciones, que se han denominado inmunidad celular: la destrucción, por células del sistema inmune, de tejidos extraños o células infectadas. Existe una gran variedad de células T, que incluyen las células T "ayudadoras" y las "supresoras", que modulan la respuesta inmune. Están también los linfocitos citotóxicos (o asesinos), que pueden matar directamente a las células. Al igual que los linfocitos B, cada linfocito T lleva receptores que reconocen sólo un antígeno. El linfocito T, cuándo reconoce y se une a un antígeno único, ubicado en la superficie de otra célula, se activa y así puede rápidamente multiplicarse, y si es una célula citotóxica, puede matar a las células a las que está unido. Como ya hemos señalado, las células cancerosas llevan, en su superficie, antígenos que son extraños, ya que no están en las células normales. Es por esto que potencialmente pueden activar a las células T, que tienen receptores para estos antígenos. Es así como ejercen la acción policial y mantienen el orden establecido.

Descubrimientos ocurridos durante la década de 1970-80 han permitido conocer mejor cómo las células del sistema inmune controlan entre sí sus actividades. Ellas secretan pequeñas cantidades de potentes hormonas, conocidas como citoquinas. Los linfocitos secretan linfoquinas. Estas hormonas son diferentes a las hormonas clásicas, como la insulina o la hormona de crecimiento, que actúan a distancia. Ellas, por el contrario, actúan localmente y no circulan por la sangre.


La terapia inmunológica

En 1936, Robert Gallo y sus colaboradores del National Cancer Institute (EE.UU.), descubrieron una citoquina producida por las células T, que llamaron Interleuquina 2, (IL-2), que es producida por los linfocitos T ayudadores y tiene como función hacer que se multipliquen estas mismas células, como también los linfocitos T citotóxicos. Hace algunos años fue posible clonar en bacterias el gen que codifica la Interleuquina 2, con lo que se pudo disponer de una cantidad adecuada de esta citoquina para use experimental o terapéutico.

En 1980, Steven Rosenberg y colaboradores, del National Institute of Cancer de Washington, descubrieron que al cultivar in vitro células tumorales con Interleuquina 2, estas morían. Nació así la posibilidad de estimular los linfocitos productores de IL -2, para que dieran cuenta de las células cancerosas. De estas experiencias se pudo observar que las células que efectivamente mataban las células tumorales y que además eran blanco de la acción de la IL -2 (y que por esta razón se denominaban LAK, de células citotóxicas activadas por linfoquinas), no hacían daño a las células normales. Más tarde se pudo comprobar que estas células eran derivadas de la población "nula", que constituyen sólo el 5% de los linfocitos circulantes.

Parece ser que estas células totipotentes de los mamíferos son parte de un primitivo sistema de vigilancia inmunológica, que permite eliminar células inmunológicas y otro tipo de células alteradas no especificas, sin necesidad de que previamente reconozcan un determinado antígeno.

Se observó que células LAK, inyectadas a animales que tenían un melanoma con metástasis pulmonares, disminuían las células cancerosas en esas metástasis. Más aun, si junto a las células LAK se administraba IL - 2, la acción anticancerígena se potenciaba, ya que la Interleuquina exógena, además, estimulaba la multiplicación de las células LAK.

En base a estos antecedentes, Rosenberg ha tratado ya a 150 enfermos con cáncer mediante la combinación de células LAK e IL - 2. La mayor parte de sus enfermos tratados padecía de melanoma o cáncer renal. En un 10% de los enfermos se logró una recesión completa del tumor. En otro 10% de pacientes con melanoma, el tumor se redujo a la mitad, e igual resultado se obtuvo en el 25% de los enfermos de cáncer renal. En biopsias obtenidas de sus nódulos cancerosos, observó una extensa infiltración linfocitaria y muchas células tumorales muertas. En 1987, el Food and Drug Administration autorizó a algunos centros para iniciar el tratamiento con esta terapia a enfermos con melanoma o cáncer renal.

Los resultados logrados con las células LAK han estimulado la búsqueda de otras células que tuviesen aun mayor actividad anticancerosa. La búsqueda se concentró precisamente en tejidos tumorales, logrando individualizar allí ciertas células que se han denominado "linfocitos Infiltrantes de Tumores" (TIL), que, al igual que las células LAK, también estimulan su crecimiento al incubarse con IL - 2. Normalmente, cuando se incuban células LAK con este factor, éstas proliferan durante 10 días. Pero en cambio las TIL continúan creciendo vigorosamente y al cultivarse con células tumorales llegan a destruirlas completamente. También a diferencia de las células LAK, éstas tienen una actividad más especifica y sólo matan a las células tumorales de las cuales ellas derivan y no a otras. Es decir, ellas desarrollan una reacción inmunológica especifica contra un tumor ya existente.

Los ensayos, en ratas cancerosas a las cuales se les administra células TIL, demuestran que son mucho más efectivas en su acción anticancerosa que las células LAK. Con estos antecedentes, Rosenberg, que ha llevado el liderazgo de estas investigaciones, ya ha tratado a 20 pacientes con cáncer (New England Journal, diciembre 1988) mediante la administración de células TIL. Ellas las obtuvieron de nódulos cancerosos de los mismos pacientes, que más tarde fueron incubados con IL - 2. En esos cultivos, las células TIL mataron a todas las células cancerosas, al tiempo que ellas proliferaron intensamente.

De este modo, se obtuvieron aproximadamente 200 mil millones de estas células, que se administraron por vía endovenosa a los mismos pacientes cancerosos de cuyos tumores se había obtenido las células TIL. Junto a ellas se administró IL - 2. Un 55% de los pacientes respondió bien a la terapia, estando actualmente su cáncer en una remisión completa o parcial.

Los resultados, aunque no espectaculares, son sin embargo de tremenda importancia, ya que aparece un nuevo camino para el tratamiento del cáncer, que es diferente a los conocidos hasta ahora. Se contaría ya con una nueva arma terapéutica que podría usarse sola o en combinación con las ya conocidas, como son las drogas citotóxicas o las irradiaciones. A diferencia de las anteriores, ésta se basa en los mecanismos normales que controlan la producción del cáncer, y recién comienza a investigarse.


Las posibilidades futuras

Utilizar los mecanismos fisiológicos para combatir el cáncer ofrece enormes expectativas. Puede, por ejemplo, pensarse en posibles modificaciones genéticas de las células que normalmente destruyen las células cancerosas, de modo de hacerlas más eficientes y capaces de detener el crecimiento o destruir los tumores cancerosos ya producidos.

Sabiéndose ya que las células TIL tienen la propiedad de ubicar a las células cancerosas y atacarlas, podría potenciarse su acción anticancerosa introduciéndoseles genes que las hagan aun más efectivas. Ello se puede lograr introduciendo el gen que codifica la producción del Factor Necrotizante Tumoral, ya conocido, o el que codifica la producción de Interferón, que también tiene acción antitumoral. Esto no parece ser difícil si ya se conoce cómo aislar estas células y cómo introducirles estos genes extraños (Creces, agosto 1990). Ello ya es posible utilizando un retrovirus que previamente ha sido inactivado y que serviría como vector para introducir el gen respectivo. Recientemente, el National Institute of Health de Washington ha autorizado a Rosenberg, después de muchos trabajos experimentales, para tratar pacientes con cáncer terminal de la piel mediante la administración de células TIL a las que se ha introducido, por medio de un retrovirus, el gen que codifica para el Factor Necrotizante Tumoral, que se sabe que destruye las células tumorales.

Estos linfocitos (TIL) debieran ubicar a las células cancerosas, atacarlas y destruirlas mediante la producción del Factor Necrotizante Tumoral. Ya el ensayo se ha iniciado y muy probablemente en los próximos meses se conocerán los primeros resultados.

Lo que hasta ahora sólo pareció una intuición, está ya comenzando a ser una realidad. Con estas tecnologías, por ahora, se puede tratar sólo a un número limitado de pacientes, y el proceso parece complicado y caro. Pero quizás éste es sólo el comienzo y lo probable es que en los próximos años se vayan observando nuevos e importantes avances. Ya son muchos los laboratorios que están tratando de desarrollar la inmunoterapia como herramienta eficiente para combatir el cáncer.



Fernando Mönckeberg B.

INTA, Universidad de Chile.



Para saber más


1. Rosenberg, S.: "The Development of New lmmunotherapies for the Treatment of Cancer Using Interleukin-2". Annals of Surgery, 208:121, 1988.

2. Rosenberg, S., Packard, P., Salomon, A., Topalian, S., Toy, S., Simpson, P., Lotze, M., Jang, J. y Carter, C.: "Use of Tumor Infiltrating Lymphocytes and lnterleukin-2 in the lnmunotherapy of Patients with Metastasis Melanoma". New England Journal of Medicine 319:1676, 1988.

3. Rosenberg, S., Lotze, M., Jang, J. y Aebersold, P. Annals of Surgery, 210:474, 1989.

4. Rosenberg, S.:"Adoptive Immunotherapy for Cancer". Scientific American 262:34, 1990.

5. Fischer, A.: "Les déficits immunitaires primitifs chez l` homme". La Recherche, suplément au 237, noviembre 1991.