Encontrando a la célula

La invención del microscopio condujo al descubrimiento de la célula. Fue así como el progreso en la construcción de lentes en Holanda durante el siglo XVII, hizo posible la construcción de un microscopio simple, que en aquel tiempo se usó para mirar insectos y otros pequeños organismos. Luego usando un microscopio compuesto, Robert Hooke examinó la sección de un corcho. Con ésta y otras observaciones, publicó en el año 1665 un Iibro titulado "Micrografía", en el que, entre otras cosas, descubre en el corcho una serie de cavidades a las que denominó "Células", ("cella" en latín).

Unos pocos años más tarde, Nehemias Grew y Marcello Malpighi, caracterizaron en dos hermosos dibujos diversas células vegetales. Fue así como nació el concepto de que los tejidos vegetales estaban constituidos por agregados de células. Unos pocos años más tarde Marcello Malpighi, Anton van Leeuwenhoek y Jan Swammerdam fueron los primeros en reconocer las células en animales. Estos microscopistas describieron en la sangre "corpúsculos" (células sanguíneas). Sin embargo, ninguno de ellos propuso que los tejidos sólidos animales también estaban constituidos por células. Ello era comprensible, dado que los tejidos animales eran más difíciles de preservar que los tejidos vegetales y presentaban además una apariencia fibrosa, en contraste con la geometría bien definida de las células vegetales. Más adelante, Leeuwenhoek descubrió organismos unicelulares que crecían en las plantas y que él llamó "animáculos".

Las posteriores mejorías en las observaciones microscópicas condujeron a una mejor descripción de las células y, en 1766, Abraham Trembley observó a los "animáculos" (el protozoo Synedra) reproduciéndose. Esta fue la primera observación de la fisión de una célula.

La aceptación gradual de la naturaleza atómica de la materia también ayudó al desarrollo de la teoría celular. La idea de que toda la materia podía estar compuesta de unidades indivisibles, o átomos, ya había nacido en Grecia en el siglo V antes de Cristo, pero tomó dos milenios antes que el concepto fuera científicamente aceptado. Ya en el siglo XVIII era corriente que los biólogos, al interpretar las estructuras microscópicas de las plantas y de los animales, aceptasen la existencia de subunidades fundamentales como constituyentes de la materia viva. En 1805, Lorenz Oken, argumentó que las plantas y los organismos multicelulares estaban ensamblados por pequeñas "infhusoria" vivas, como el protozoo que crecía en animales y extractos de plantas. En los años sucesivos, los microscopistas fueron aceptando la idea de la constitución celular de la materia viva, por la semejanza que encontraban entre la infhusoria y las células vegetales y también las células animales.

Todos estos estudios culminaron en "la teoría celular". Esta fue popularizada por el botánico Matthias Schleiden y el zoólogo Theodor Schwann, que en 1838 afirmaron: "Hemos visto que todos los organismos están compuestos por partes llamadas células". Rudolf Virchow en su libro Celullar pathologie, publicado en el año 1858, afirmaba: "Todo animal aparece como una suma de unidades vitales, cada una de las cuales mantiene las características completas de la vida". Esto marcó un hito en la historia de la biología.


Las células lo hacen todo: herencia, desarrollo, enfermedad y muerte.

Aun cuando Schleiden y Schwann articularon correctamente la teoría de la célula, estaban confundidos acerca de cómo éstas se formaban. Pensaban que ellas provenían de procesos de precipitaciones o cristalizaciones no bien definidos. Dumortier que trabajaba con plantas y Robert Remak, con células animales, fueron los que reconocieron que las células provenían de células preexistentes, generándose por un proceso binario de fisión. Este concepto fue popularizado por Virchow, con su célebre frase latina "Omnis cellula e cellula" (todas las células provienen de células).

De allí en adelante las investigaciones acerca de la división de las células comenzaron a revelar la maravillosa complejidad y los hechos mecánicos que se producían en su génesis. Se fueron dando cuenta que en la base de la producción celular hay un sistema de herencia que trabaja por un mecanismo molecular que en definitiva explicaba las leyes de la herencia de Mendel.

En la década de 1860, Gregor Mendel había concluido que los atributos de las plantas, como la forma de la semilla y su altura, estaban determinados por pares de caracteres, donde uno derivaba de la planta macho y otro de la planta hembra. El pensó que estos caracteres permanecían como unidades en la planta híbrida y que eran traspasados como identidades diferentes en futuros cruzamientos. Esta conclusión sólo llegó a ser científicamente aceptada en el siglo XX, cuando los investigadores comprobaron que el comportamiento de las características señaladas por Mendel coincidía con lo que sucedía con los cromosomas durante el proceso de la división celular.

Fueron observando que la mayor parte de las células contenían un solo núcleo, que se reproducía durante la mitosis y la división celular. Walther Flemming y Eduard Strausburger observaron que los cromosomas descritos en la década de 1880, durante el proceso de la mitosis, previamente se acortaban y engrosaban, para luego dividirse longitudinalmente y separarse en dos núcleos hijos. Al mismo tiempo que se hacían estas observaciones, Eduard van Beneden, había estudiado el huevo fertilizado de un nematode, descubriendo que los cromosomas se derivaban en igual número del óvulo y del espermio. Esto condujo a August Weisman a proponer que el sistema de herencia se basaba en los cromosomas.

A medida que los científicos iban desarrollando sus primeras ideas acerca de los mecanismos de la reproducción celular, iban también discerniendo conexiones entre esta reproducción, el crecimiento y el desarrollo de los organismos. Ello lo observaron primero en microbios unicelulares, y para fines del siglo XIX llegaron a comprender que el crecimiento y desarrollo de los organismos multicelulares también se basaba en la división celular. Ya en 1860, Rudolf Köllider observó que eI desarrollo de los embriones se debía a una serie de divisiones celulares y una posterior diferenciación de éstas llevaba a formar tejidos especializados. Ya en esta época comenzó a aceptarse el concepto de que todos los organismos multicelulares, independiente de su complejidad, derivaban de una sola célula.

Fue así como tuvo sentido la idea de que la reproducción celular es central en el crecimiento y desarrollo de los seres vivos. Pero fue sólo durante el último siglo que en el proceso se incorporó también el concepto de la muerte celular. Los investigadores comenzaron a observar que en ciertos tejidos saludables se producía la muerte celular, y fue así como en 1972 se acuñó el término de "apoptosis" para describir el proceso de suicidio celular. Se descubrió el rol que la muerte celular jugaba en el desarrollo del gusano nematode y que la apoptosis tenía un significado positivo. Observaron que el huevo del gusano lleva muy bien definidas el número de divisiones celulares, de modo que cuando éste llega a adulto, tiene un número preciso de células. Monitoreando los linajes celulares, observaron que ciertas células, durante etapas precisas de su desarrollo, siempre llegan a la apoptosis. Por otra parte, también observaron mutantes en que se había suprimido la apoptosis, y como consecuencia ellos terminaban con más células. Con estas observaciones se ha ido llegando al concepto de que existe un programa de muerte celular. En etapas precisas del desarrollo, en ciertas células se activa una cascada de proteasas que llevan a la lisis de estas células. En los últimos años, los investigadores han identificado muchos genes que comandan este programa de muerte celular (fig. 1).

Las células que no se suicidan en aras del bien común van a traer problemas. En la mitad del siglo XIX, Remak y Virchow argumentaron que las células de tejidos enfermos derivan de tejidos normales. La implicancia fue que las células que funcionan mal provocaban enfermedades. El argumento ha sido de gran importancia médica, porque ha enfocado la atención en cambios celulares (y en último término, moleculares), como un factor crítico para entender las enfermedades.

Esta estrategia se ilustra muy bien en el estudio del cáncer. Desde hace algún tiempo los patólogos han observado que el cáncer aparece en tejidos que se han desarrollado anormalmente, en que la reproducción de las células se ha descontrolado. En los años 70 se demostró que alteraciones genéticas, como desarreglos cromosómicos o la presencia de ciertos genes virales, eran responsables de que células se convirtieran en cancerosas. Fue un importante descubrimiento la identificación del oncogene "src" en el virus Rous del sarcoma del pollo, cuya contraparte también se confirmó más tarde en los mamíferos. Posteriormente se han descubierto muchos otros genes oncógenos, que cuando se activan promueven el crecimiento y el desarrollo celular.

También se han identificado genes supresores de tumores que normalmente restringen el crecimiento y la división celular. Cuando estos genes en la célula se inactivan, ellas se hacen cancerosas. Otros genes relacionados con el cáncer participan en circuitos de seguridad, incluyendo aquellos genes que monitorean el daño que se produce en algunas células y cuando ello ocurre, activan el proceso de muerte celular. Esta vigilancia es importante porque cuando el daño celular es muy grande se puede inducir un cáncer. El gene p53, el gene que más frecuentemente muta en el cáncer humano, se ha llamado "el guardián del genoma", ya que se requiere de su presencia para un proceso de vigilancia de los daños que se pueden producir en el genoma. Las células que carecen de p53, sobreviven aun cuando hayan sufrido daños intensos, lo que constituye un riesgo. También células cancerosas pueden tener defectos en el proceso de muerte celular. En ellas no se puede activar el proceso de apoptosis y de este modo sobreviven células con daños genéticos. Si en estas células sobrevivientes existen daños en un gene que controla el crecimiento y la división, ellas van a proliferar selectivamente y van a dominar el tejido de origen. Eventualmente ellas pueden producir metástasis y esparcirse por otras partes del cuerpo.


El ciclo celular

Ya que la reproducción celular es la base para la herencia, el crecimiento y el desarrollo, en este proceso la célula necesita replicar y copiar todos los genes que contiene su genoma, de modo que éstos sean exactamente traspasados íntegramente a cada célula que resulte de la división.

Los dos mayores eventos del ciclo celular que requiere la replicación del genoma, son la fase-S (para la síntesis del DNA) y la fase-M (para la mitosis). Durante la fase-S, la célula copia el DNA cromosomal. Para ello debe sintetizarse el DNA, lo que sucede dentro de un período muy bien delimitado y muy temprano en el ciclo. Durante la fase-M, que ocurre al final del ciclo celular, los cromosomas ya replicados, se segregan dentro de las dos células hijas formadas en la división celular. Los períodos entre el nacimiento de las células y la fase-S, y entre el final de la fase-S y la fase-M, se conocen respectivamente como G1 y G2, lo que lleva a cuatro las fases del ciclo: G1, fase-S, G2, y fase-M (fig. 2).

Para todo el proceso hay un "parque industrial" donde funciona la maquinaria molecular que controla el ciclo celular. Consideremos la replicación del DNA, cuyo conocimiento comenzó con el descubrimiento de la estructura del DNA. Mediante él es que luego se pudo llegar a conocer cómo éste puede precisamente replicarse y cómo puede más tarde codificar la información genética, utilizando para ello las cuatro bases del DNA. Este se inicia con el desdoblamiento de las dos hebras del DNA, las que sirven de base templada para la síntesis de sus hebras exactamente complementarias (El código genético).

Con la estructura del DNA en la mano las investigaciones necesarias para entender la maquinaria de la replicación se hizo más fácil. El descubrimiento de una enzima, la DNA polimerasa que puede sintetizar una hebra del DNA complementario del DNA pre-existente, aportó la primera clave. Muchas otras enzimas fueron descubriéndose subsecuentemente, entre ellas las topoisomerasas y las heticasas, que desdoblan las hebras de DNA, las primasas y la DNA polimerasas que sintetizan el nuevo DNA, y las ligasas que luego las unen. Durante la faseS, que sucede en zonas especializadas de DNA llamadas "orígenes de replicación", se inicia la replicación del DNA que luego se extiende bidireccionalmente. Las dos trayectorias de replicación se separan y forman "burbujas" de DNA, que por último se fusionan para completar el proceso.

Como cualquier maquinaria compleja, la replicación requiere de control. Así por ejemplo, antes que la replicación comience, factores iniciantes tienen que indicar el origen de replicación. Estos factores incluyen complejos de "origen de replicación", que actúan como tren de aterrizaje en el lugar preciso para que actúen las proteínas iniciadoras del proceso. Estas, a su vez, se suman a otras proteínas requeridas para la replicación. Normalmente este proceso es activado una sola vez en cada ciclo celular, de modo que sólo tiene lugar una fase-S. Si no fuera así, la célula podría copiar su cromosoma muchas veces.

La adecuada replicación del DNA es el mayor componente de la maquinaria reproductiva del ciclo celular. El segundo componente opera durante la fase-M, "la mitosis", que fue descrita por primera vez en el siglo XIX. Al comienzo de la mitosis, los cromosomas replicados y condensados, cada uno consistente en dos cromatides hermanos pareados a su largo, se hacen visibles. Los cromosomas se alinean ubicándose en el medio de la célula y se asocian con el huso mitótico. El huso se extiende entre dos estructuras, llamadas centrómeros, localizados en los extremos opuestos de la célula. Luego los cromatides se separan hacia los respectivos lados de la célula, donde se segregan en dos núcleos para ser heredados por las dos células hijas resultantes.

Como algo central en este mecanismo están los polímeros tubulina, que forman los microtúbulos del huso mitótico. Estos microtúbulos exhiben una inestabilidad dinámica. Ellos siguen una transición entre crecimiento y contracción. Los centromeros estabilizan los microtúbulos y por lo tanto el huso. Otros microtúbulos en crecimiento emanan desde los centromeros y exploran el interior de la célula hasta que terminan estabilizados con la asociación del kinetokore, una estructura que se encuentra en el centromero de cada cromatide. Este proceso amarra cada cromatide a un centromero (fig. 3).

Las uniones son estables sólo si el kinetokore en el respectivo cromatide hermano, está unido a los dos centromeros de la célula. La conexión entre los dos cromatides hermanos subsecuentemente se pierde, permitiendo que los cromatides se separen hacia los dos centromeros opuestos. El acto de separación se desdobla por la acción combinada del acortamiento microtubular y por proteínas motoras que impelen a los microtúbulos a deslizarse sobre sí mismos. El proceso amarra la replicación del DNA a nivel molecular con la separación de los cromosomas a nivel celular, y de este modo asegura la precisa replicación y posterior segregación del genoma (fig. 4).


Control y balances

El trabajo propiamente tal de esta maquinaria molecular requiere de un muy exacto sistema de regulación. Nuestra comprensión del sistema de control del ciclo celular ha ido emergiendo de dos conceptos. El primero, es la demostración de que existen "puntos de control", que se realizan en las diferentes etapas del ciclo celular, de modo que este constituya una secuencia de etapas dependientes. La iniciación de un evento ocurre sólo después de haberse completado exitosamente el evento anterior. El concepto de puntos de control se desarrolló como consecuencia de estudios realizados con células de levaduras. En estos trabajos se observó cómo la célula "controla" los diferentes eventos en "puntos" específicos, para que cuando éste se ha completado, pueda iniciarse el siguiente. Si esto no sucede, la célula envía señales que bloquean el evento siguiente. Si por ejemplo sucede una fase-S incompleta, se enviarían señales que impiden la mitosis. Esto previene a que la célula vaya a una mitosis potencialmente letal, en que sólo se haya producido una replicación parcial del DNA.

Otros puntos de control monitorean el daño que se puede haber producido en el DNA y si es así, bloquean la fase-S a menos que se repare previamente el daño. Los investigadores han comprobado que en estas circunstancias células de levadura impiden la mitosis y la división celular. También se han encontrado células de levadura mutadas, que por esta falla permiten proceder a la división celular a pesar de que este problema exista. Esta mutación impide que se expresen genes que normalmente actúan en el punto de control, que monitorean el daño del DNA y la replicación. Un ejemplo de este gene mutante que ocurre en células de mamíferos es el gene que codifica la proteína p53 y que normalmente resguarda la integridad del DNA.

El segundo concepto que ha permitido la mejor comprensión del estricto control del ciclo celular es la "regulación de la velocidad limitante" para las diferentes etapas. Este concepto emergió de estudios realizados en la fusión de levaduras y oocitos de sapos. El descubrimiento de mutantes en levaduras que aceleran prematuramente a las células hacia la mitosis, hace pensar que estas mutantes tienen versiones alteradas de genes que regulan el "timing" de la mitosis. Trabajos complementarios con sapos que identifican factores proteicos que aceleran al oocito del sapo hacia la fase-M, sugieren que estos factores son también controles limitantes para la progresión del ciclo celular. La proteína codificada por estos genes resulta ser la misma kinasa ciclino dependiente (CDK).

CDKs actúan como "la maquinaria del tiempo del ciclo celular", llevando a la célula hacia la fase-S y la mitosis. Ellas son enzimas que comprimen subunidades de kinasa catalítica y una subunidad de ciclina regulatoria. El objetivo de las CDKs es fosforilar y de esta forma controlar otras proteínas que se requieren para el comienzo de la fase-S y la mitosis. A su vez la actividad de las CDKs es regulada por factores inhibidores y la disponibilidad de ciclinas. En la medida que la célula progresa a través del ciclo tienen lugar actividades relevantes CDK; diferentes actividades promueven la célula a través de G1, para iniciar la fase-S, e inician así la mitosis. Para que la célula salga de la mitosis y entre a la fase G1 del próximo ciclo, la actividad CDK debe caer. Esto sucede cuando decae la subunidad ciclina de CDK.

El CDK, aparte de empujar el ciclo de la célula, tiene también una influencia en el punto de control. El mecanismo que bloquea la mitosis si el DNA está dañado o si la replicación es incompleta, probablemente opera en muchos tipos de células, que lo logran previniendo un aumento de la actividad de CDK. Una vez que esta falla es rectificada, se restablece la actividad de CDK y puede continuar la mitosis. La actividad CDK, tiene aun otro rol regulatorio: prevenir el paso de fase-S a G1 hasta cuando termine la mitosis. Probablemente el objetivo para realizar este control son las proteínas inhibidoras. Bloqueando las proteínas requeridas para la replicación del DNA se prevendría la entrada a la fase-S.

No todos los puntos de control se reducen a resguardar el daño del DNA. La estabilidad del genoma también requiere de un control de la normalidad de la transmisión cromosómica en la mitosis. En un punto de control puede también detenerse el desarrollo si el huso no está adecuadamente ensamblado. EL punto de control en éste, se realiza asegurando que los microtúbulos estén adecuadamente amarrados al kinetokore, y cuando además se verifica que la cohesión entre los cromatides hermanos no se pueda deshacer. Si esto no ocurre, se retrasa el proceso de la mitosis hasta que todos los cromatides hermanos estén unidos a los respectivos centromeros.

Todos estos notables puntos de control ayudan a asegurar que el ciclo celular proceda armoniosamente. Sin ellos, el genoma no podría replicarse con precisión, lo que alteraría la transmisión de los genes en las nuevas divisiones celulares. El resultado de este estricto sistema de control es la estabilidad del genoma.


Descubriendo la vida química

Combinando estas características de la reproducción celular con la teoría de la evolución de Darwin de la selección natural, se logra un marco de referencia para definir la vida. Esta visión fue articulada primeramente por Hermann Muller en el año 1920, quien argumentó que los seres vivos tienen propiedades que les permiten desarrollar la selección natural y así evolucionar. Primero los organismos vivos deben ser capaces de reproducirse. Segundo, deben tener un mecanismo de herencia que permita el paso de la información que defina las propiedades del organismo. Tercero, el sistema de herencia debe incluir alguna variabilidad que también pueda transmitirse. Esta variabilidad es la que proporciona las diferencias biológicas en las cuales opera la selección natural.

Estas propiedades de los organismos son también características de las células. Las células se reproducen; ellas poseen un sistema de herencia basado en genes; y replicación de errores o daños del DNA que inducen cambios genéticos que serían heredados durante la división. Estas propiedades le permiten a la célula evolucionar y explican por qué la reproducción celular es la base para toda la reproducción biológica. Se concluye que estas mismas propiedades celulares son la base de la evolución de todos los organismos vivos.

La definición de vida que hace Muller es atractiva, especialmente para los genetistas. Pero no es útil para explicar la función celular, como el metabolismo y el crecimiento. Para que esto adquiera sentido, se requiere ir al interior de la célula y echar un vistazo a la química.

Durante la segunda mitad del siglo XIX, los estudios de la fermentación mostraron que las células vivas promueven reacciones químicas específicas. Los humanos han disfrutado por milenios de la fermentación de la fruta aplastada y de las semillas, pero fue Antoine Lavoisier el primero que en el siglo XVIII descubrió que la fermentación se debía a la química. Subsecuentes observaciones microscópicas del fermento, llevadas a cabo por Charles Cagniard-Latour en 1835, le permitieron afirmar que la fuerza que promovía la fermentación provenía de microscópicas levaduras. Louis Pasteur desarrolló esta idea argumentando que diferentes microbios llevaban a efecto fermentaciones específicas, cosechando así diferentes sustancias químicas. En 1858 él ya había concluido que la fermentación era un proceso fisiológico, que daba como resultado múltiples productos químicos necesarios para la vida de la célula.

Pero la mayor comprensión de la química biológica fue el descubrimiento de las enzimas. En 1860 Moritz Traube, especuló que las sustancias que promovían la fermentación residían en el interior de las células y que su acción era análoga a la de los fermentos solubles, cuya existencia fuera de la célula ya se conocía. Antes de dos años, Pierre Berthelot demostró experimentalmente que esta especulación era cierta. A partir de levaduras maceradas, él obtuvo un fermento soluble llamado "invertasa", que podía degradar químicamente la sucrosa. Alrededor de 30 años antes, Jon Berzelius había propuesto el concepto de catálisis, que precisamente proveyó la base teórica necesaria para apreciar el experimento de Berthelot. Berzelius postulaba la existencia de sustancias catalíticas que actuando como el calor promovían transformaciones químicas. Incluso sugirió que en el interior de los animales y plantas ocurrían miles de diferentes procesos catalíticos.

Las cosas quedaron hasta aquí cuando en 1897, los hermanos Buchner (Eduardo y Hans) mostraron que un filtrado de extractos de levadura contenía sustancias catalíticas (zymasas) que podían producir "in vitro" reacciones químicas características de fermentación. Este experimento llegó a ser la piedra angular de la bioquímica. De allí se desarrolló el concepto de que las enzimas eran proteínas catalíticas y que generaban el compuesto dentro de las células. De este modo, el metabolismo y el crecimiento celular fueron reinterpretados, en el contexto de reacciones químicas orquestadas por enzimas catalíticas cuyo origen estaba asociado a los genes.

La célula tiene que ser innovativa para permitir esta variedad de reacciones químicas que tienen que suceder en su interior, aun cuando haya que variar las condiciones, incluyendo diferentes pHs y ambientes iónicos de acuerdo a las necesidades de las diferentes enzimas. Más aún, para el trabajo químico de la célula muchas enzimas tienen que trabajar en equipo, desarrollando actividades secuenciales. Para esto la célula tiene que mantener rangos de distintos microambientes dentro de diferentes compartimentos celulares. Este es un principio central dentro de la organización celular.


Estructuración celular

Para alcanzar esta organización, primero la célula tiene que mantener las condiciones generales necesarias para la vida química; ella tiene que estar aislada del ambiente local. La célula logra estas condiciones rodeándose de una membrana externa de lípidos, la cual está equipada con bombas y transportadores que manejan el movimiento de moléculas que entran y salen de la célula (La membrana celular). Además tienen que tener una compartimentalización interna para mantener los diferentes microambientes, y para eso hay una serie de mecanismos que la generan. Primero las enzimas están cargadas con una estructura superficial precisa que establece un ambiente local que facilita reacciones químicas específicas. A un mayor nivel de organización, las enzimas se entrelazan para desarrollar reacciones secuenciales. Un ejemplo es el proceso de canalización metabólica. El producto de la reacción de una enzima en un proceso metabólico, pasa a ser el punto de partida para que la nueva enzima desarrolle el próximo paso.

Similares complejos procesos pueden desarrollarse por máquinas moleculares en que se arman las enzimas apropiadas, como las que tienen a su cargo la formación de proteínas y RNA. Estos arreglos requieren de una configuración que promueva las reacciones secuenciales. Ejemplos de esto son los ribosomas que están encargados de la síntesis proteica y los complejos de enzimas encargadas de la replicación del RNA. Organelos como el Aparato de Golgy, las mitocondrias y los núcleos, son aún organizaciones espaciales intracelulares más complejas. Estos son compartimentos unidos por lípidos que bombeando y transportando sustancias mantienen su propio microambiente dentro de la célula (fig. 5).

La organización espacial es la mayor estrategia celular para poder manejar la química. La otra es la organización temporal. Aquí los ejemplos son la replicación del DNA y la mitosis. Ambas comprometen cromosomas, pero en diferentes tiempos del ciclo celular. La replicación del DNA requiere que los cromosomas se descondensen para permitir el acceso de las enzimas; pero la mitosis requiere a su vez que los cromosomas se condensen para facilitar su movimiento. La solución celular para desarrollar estas dos funciones ha sido separar el proceso temporalmente: la replicación del DNA ocurre temprano en el ciclo celular, mientras que la mitosis ocurre más tarde.

En el último siglo nuevas funciones celulares se han podido interpretar en términos de química celular. Como arguye Jacques Loeb en su libro publicado en 1912, titulado "The Mechanistic Conception of Life", "la célula es una máquina química".


Recuadro
Reforzando la disciplina

Para desarrollar toda la compleja actividad química en el interior de la célula es indispensable para la misma, extremar la regulación y coordinación. El enorme avance experimentado en el mejor conocimiento de las enzimas y los genes durante la última mitad del siglo XX, nos ha permitido tener un concepto de la enorme complejidad de los mecanismos de retroalimentación que hacen posible y exacto el control interno de la actividad celular. La idea general es que el desarrollo de procesos tiene consecuencias regulatorias en el proceso mismo. Los ejemplos son muchos en que productos generados por el proceso metabólico o por la actividad de genes, van relacionados con el proceso siguiente, acelerándolo o retardándolo. Por otra parte, muchas veces la misma retroalimentación está involucrada en los procesos de control. Es decir, las actividades regulatorias están estrechamente asociadas con el proceso que tiene que ser regulado.

La regulación requiere también de un sistema de comunicación que se tiene que extender a veces a sustanciales distancias y tiempos. Una de las estrategias es recibir mensajes desde el exterior, para luego enviar señales moleculares desde la membrana celular al núcleo de la célula, un proceso que también afecta a la expresión de genes (Cómo se comunican las células).

Este tipo de organización de alto nivel distingue la química de la vida del sistema químico no vivo. Para su desarrollo se requieren dos hechos importantes en la célula: la capacidad de lograr una organización espacial y la capacidad de procesar información recibida a través de una red de señales. Cómo se logra esta organización es algo que aún permanece desconocido.

De aquí en adelante queda aún mucho por conocer. Está claro que la célula es la unidad más pequeña que desarrolla la vida. De ella ya conocemos mucho de las herramientas moleculares y el marco de referencia de conceptos que hasta ahora nos permiten ir entendiendo cómo ella opera. Ahora, el haber conocido ya la estructura del genoma humano, nos abre otra gran posibilidad, cuando en base a ella se vayan identificando los genes que se requieren para cada una de las funciones y para entender cómo estos interactúan para lograr la compleja organización celular. Los próximos años, seguramente, serán muy ricos en nuevas ideas y teorías que nos van a ayudar a entender completamente cómo funciona la vida.



* Este artículo ha sido traducido y extractado de "Science", vol.282, Septiembre 8, 2000, pág. 1711 del autor Paul Nurse.


Fechas claves en el conocimiento de la célula


1609 Hans Lippershey y Zacharias Janssen independientemente inventan el microscopio compuesto, lo que más tarde va a permitir a los científicos visualizar la célula.

1665 Robert Hooke publica el libro "Micrografía", en el cual describe la célula por primera vez, basado en la observación de una sección del corcho.

1675 Marcelo Malpighi, publica "Anatome Plantarum", la primera observación importante de la anatomía de las plantas, basándose en la observación microscópica de ellas.

1676 Anton van Leeuwenhoek, describe pequeñas organizaciones unicelulares que llamó "animácules".

1682 Nehemiah Grew publica "la Anatomía de las Plantas" en el cual comunica que los tejidos de las plantas están compuestos esencialmente por pequeñas piezas o células.

1696 Leeuwenhoek, Malpighi y Jan Swammerdan, describen los corpúsculos en la sangre (células sanguíneas).

1766 Abraham Trembley describe la primera fisión de la célula.
1805 Lorenz Oken, describe que los animales y las plantas están ensamblados por pequeñas unidades, semejantes a la "infhusoria".

1812 Jöns Berzelius acuña el término "catálisis", para describir las reacciones mediante las cuales ciertas sustancias participan en la reacción, pero no son consumidas.

1828 Friedrick Wöhler sintetiza urea en tubo de ensayo, rechazando la noción de que se requería de un principio vital para la creación de moléculas de las cosas vivas.

1830 Jan Purkinje y Gabriel Valentin, afirman que los tejidos animales, como los de las plantas, están compuestos de células.

1831 Robert Brown, identifica en el interior de las células pequeños cuerpos que denomina "núcleos".

1835 Charles Cagniard-Latour, demuestra que las reacciones de fermentación están asociadas con organismos vivos.

1838 Theodor Schwann y Matthias Schleiden, consolidan muchas observaciones con lo que se llega a desarrollar la teoría de la biología celular.

1856 Louis Pasteur, descubre que la fermentación es causada por microorganismos.

1858 Rudolf Virchow, publica "Cellulapathologie" en la cual emite su sentencia de: "Célula e Célula", es decir que cada célula proviene de otra célula.

1859 Charles Darwin publica su libro del "Origen de las Especies", en el que establece la teoría de la selección natural.

1860 Gregor Mendel, descubre las leyes de la herencia.

1861 Rudolf Kölliker y otros, comienzan a interpretar la embriología en términos de la teoría celular.

1882 Walther Flemming y Eduard Strasburger, describen la elongación de los cromosomas que se forman desde el núcleo durante la mitosis.

1892 August Weismann, propone que los cromosomas constituyen la base de la herencia.

1897 Eduard y Hans Buchner muestran que el extracto de levadura contiene sustancias catalíticas (zimasa) que promueven la fermentación. Esto pasa a ser la piedra angular de la bioquímica, concretando la
propiedad catalítica de proteínas en la química de la vida.

1912 Jacques Loeb, publica sus trabajos titulados "The Mechanistic Conception of Life", describiendo a la célula como una máquina química.
1925 Edmund B. Wilson, afirma que la llave de todo problema biológico debe buscarse en la célula.

1945 Se logra la primera fotografía de una célula observada por el microscopio electrónico. Se publicó en el Journal of Experimental Medicine, y Keith Porter, Albert Claude y Ernest Fullman fueron los autores.

1950 Los investigadores descubren la fase-S, durante la cual ocurre la síntesis del DNA, lo que le permite a la célula dividirse mediante dos fases, conocidas como G1, S, G2 y M.

1953 Francis Crick y James Watson, publican la estructura del DNA.

1956 Arthur Komberg, caracteriza la DNA polimerasa, con la cual se puede sintetizar el DNA.

1960 Jaques Monod y Francois Jacob, describen el control de retroalimentacion.

1970 Peter Duesberg y Peter Vogh, descubren el primer oncógeno en un virus, denominado "src". Posteriormente este gene se ve implicado en muchos cánceres humanos.

1971 Albert Knudson, descubre el primer gene supresor de tumores.

1971 Yoshio Masui, identifica el Factor de Maduración (MPF), el que induce al oocito a pasar a la fase-M.

1972 Andrew Wyllie y sus colaboradores, acuñan el término "apoptosis", para definir el programa de la muerte celular, y luego se describe que el proceso es importante en el desarrollo y la enfermedad.

1974 Michael Bishop y Harold Varmus, asocian los genes oncógenos con el cáncer.

1976 Arnold Levine, Lionel Crawford y David Lane, descubren el p53, el gen más comúnmente mutado en el cáncer humano.

1980 Lee Hartwell, cultivando células de levadura mutantes, desarrolla el concepto de puntos de control. Paul Nurse define el "nivel de etapas limitantes" y descubre la kinasa ciclino dependiente en la fisión de levaduras y células humanas.

1983 Tim Hunt, descubre las ciclinas.

1984 Marc Kirschner y Tom Mitchison, describen la dinámica de la inestabilidad de los microtúbulos.

1986 Bob Horvitz, describe el proceso de la muerte de la célula en el gusano nematode.

1991 Andrew Hoyt y Andrew Murray, descubren los puntos de control del huso celular.

1990s Comienzan a conocerse los mecanismos de iniciación de la replicación del DNA en células eucaríticas.