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El colágeno, ¿Qué es, para que sirve, dónde está? ( Publicado en Revista Creces, Octubre 1998 )
Sin colágeno nuestros huesos serían quebradizos, un roce rompería nuestra piel, y nuestro corazón no podría bombear sangre sin explotar. No es por nada que el colágeno es la proteína más común del reino animal. Todos aceptamos la idea de que las estructuras, como la de un edificio o un bote, deban estarconstruidas por materiales que se refuercen insertándoles fibras. Tal es el ejemplo del concreto reforzado o la fibra de vidrio. Aún cuando se utiliza mucho este concepto en la ingeniería, la verdad es que la idea original estaba en la naturaleza. Sin fibras, todas las estructuras vitales se vendrían abajo.
Mientras la estructura de las plantas descansa en la celulosa (un carbohidrato fibroso), que les da forma y las mantiene erguidas, los organismos multicelulares animales, con igual propósito echan mano de una proteína que se ha llamado colágeno. El colágeno es un ingrediente de muchos tejidos conectivos, incluyendo los huesos, los tendones, los cartílagos y la piel. También es un constituyente de membranas especializadas que rodean y separan grupos de células y órganos.
Una fibra colágena, como un trozo de cuerda, está constituida por pequeños filamentos unidos entre sí. Una molécula de colágeno consiste en una cadena de tres proteínas envueltas unas alrededor de otras, y cada una de ellas constituida por una cadena de unidades pequeñas, llamadas aminoácidos (ver recuadro 1). Las moléculas de colágeno se entrelazan desde la cabeza a la cola, para formar largos cilindros (fibrillas), que a su vez se unen en fibras más grandes.
El colágeno se mezcla con una amplia gama de substancias. Eso permite dar a cada tejido específico en que estas moléculas intervienen, propiedades únicas. Así por ejemplo en el hueso, el colágeno se mezcla con los cristales de calcio, proporcionándole una estructura rígida. Los tendones tienen una gran fuerza de tracción, porque el colágeno forma en ellos una estructura paralela y cruzada. En los cartílagos ( un tejido conectivo que se encuentra en las articulaciones), el colágeno se combina con un gel, para crear un efecto completamente diferente, que absorbe el shock y da resistencia a la compresión. En la piel, el colágeno junto con una proteína elástica, forman una red, lo que permite darle elasticidad sin que se quiebre. La córnea del ojo es transparente como resultado del arreglo del colágeno en una red muy fina. Del mismo modo, en los riñones, el colágeno constituye la base del sistema de filtro entre la sangre y la orina.
Mucho del deterioro que se produce con la edad, es debido a la disminución de la cantidad y calidad del colágeno en los diversos tejidos. Así por ejemplo, en la medida que vamos envejeciendo, cambia la tersura de la piel y ésta se resquebraja, lo que se debe a que las fibras de colágeno se debilitan y se acortan, como los resortes de un viejo colchón. La piel también se pone seca y áspera, porque aumentan las uniones cruzadas de las fibrillas. La Artritis aparece cuando las articulaciones comienzan a producir una cantidad excesiva de enzimas que quiebran el colágeno. La estructura de los huesos también se deteriora, haciéndose estos muy frágiles.
Debido a su importante rol en el envejecimiento, el colágeno se ha constituido en el centro de una multimillonaria industria. La combinación de la vanidad humana y el mejor conocimiento de la piel, ha llevado a que durante los últimos años el colágeno haya pasado a ser muy popular (ver recuadro 2). Desde el punto de vista médico, en la actualidad el colágeno se usa en una variedad de aplicaciones post quirúrgicas y también en los implantes de córnea.
El uso del colágeno no se detiene aquí. La gelatina se usa como un agente espesante en muchos alimentos. Ella es básicamente una mezcla de colágeno y agua caliente, por lo que las fibras se separan. Al enfriarse se unen y forman un gel. Muchos de los pegamentos naturales están hechos con colágenos (la cola), y no está de más recordar que las condiciones de la piel curtida, se deben al colágeno.
La triple hélice
Una molécula de colágeno consiste en una cadena de tres proteínas (cadena alfa), cada una de ellas curvada en una hélice hacia la izquierda. A su vez esta cadena está entrecruzada en una hélice izquierda para formar un cable derecho o triple hélice (ver figura 1). En otras palabras, una cadena de tres proteínas, en que una está formada por una cadena con aproximadamente un largo de 1000 aminoácidos. Todas ellas constituyen una molécula de colágeno simple. En cada punta de la molécula de colágeno, hay además unos pocos aminoácidos extras, que no forman parte de la hélice.
Ellos son responsables de formar fuertes uniones con otras moléculas cercanas, especialmente colágeno.
La cadena alfa tiene una estructura muy regular. En ella, el aminoácido “glicina” (gli), se repite a intervalo de tres, de modo que la secuencia de aminoácidos va del siguiente modo: gli-A-B-gli-A-B (A y B pueden ser cualquier aminoácido, excepto aquellos que contienen azufre). La glicina es el aminoácido más pequeño de todos, de modo que ocupa el menor espacio de la cadena. Este arreglo de uno en tres, significa que siempre la glicina está posesionada en el centro de la hélice, permitiendo a la molécula estructurarse muy estrechamente.
La “Osteogénesis imperfecta”, es una enfermedad genética rara, cuyo síntoma principal es que se quiebran fácilmente los huesos. Ella se produce por una mutación que afecta al triplete de la glicina. En esa mutación, la glicina es reemplazada por otro aminoácido: la cistina. A consecuencia de ello, se altera la molécula, la que impide el normal entremezclado de la triple hélice y la formación de estructura densa de la cadena.
En el colágeno normal, un tercio de todos sus aminoácidos son glicina. Otro tercio de la cadena alfa, está constituida par “prolina” e “hidroxiprolina”. También hay “hidroxilisina” y otros varios aminoácidos. La secuencia de glicina-prolina, es muy común. Otras proteínas estructurales, como la “fibroína”, un ingrediente clave de la elastina, que le da a la piel y otros órganos su elasticidad, también está constituida por una serie repetitiva de aminoácidos. Estas estructuras proteicas en fibras, son excepcionalmente diferentes a las que tienen la mayor parte de las proteínas del organismo, que teniendo una mayor variedad de aminoácidos, toman una forma globular. Tal es el caso de todas las enzimas que en el organismo aceleran las reacciones biológicas.
En todo caso, las moléculas de colágeno se ensamblan espontáneamente en fibrillas. Las moléculas están unidas por varios enlaces, incluyendo algunos muy fuertes entre hidroxiprolina y lisina. El número de estas uniones depende de la naturaleza del tejido, y se aumenta con la edad. Así por ejemplo el colágeno en el “Tendón de Aquiles”, tiene más uniones que el colágeno de la oreja, lo que explica la gran resistencia de este último tendón.
Cuando se tiñen y se observan mediante el microscopio electrónico, las fibrillas muestran espacios claros y bandas obscuras. Esto se debe a que las moléculas paralelas están separadas cada 67 nanómetros (67 mil millonésimas de un metro). En este aparente intervalo (fig. 1), es donde se pueden agregar otras moléculas, como azúcares o minerales, dependiendo del tipo de tejido. Como los espacios absorben más tinción metálica usada para la preparación microscópica, se ven las bandas obscuras. Esta estructura uniforme, pero fuerte, impide que se produzcan puntos débiles que pueden ceder al stress. A su vez las fibrillas se asocian en fibras gigantes, con lo que se constituye el nivel de complejidad final.
Una gran familia con misteriosos roles
Durante los últimos años, se han descubierto nuevas configuraciones y nuevos roles de las moléculas del colágeno. Es así como se han observado 25 variaciones de la cadena alfa, que constituyen la triple hélice. Cada una de ellas tiene una diferente secuencia de aminoácidos. Teóricamente esto podrá dar lugar a cerca de 16.000 combinaciones de triple hélice, o tipos de colágeno. Sin embargo, sólo se han identificado 15 tipos de colágeno, y en algunos casos sus roles aún no han sido identificados.
En la familia de colágenos, hay dos grupos principales: “los fibrilares” y los “no fibrilares”. Los colágenos fibrilares están más ampliamente distribuidos y son más duros y más rígidos que los no fibrilares. Esto porque ellos tienen que soportar el stress en tejidos tales como la piel, los huesos, cartílagos, la dentina dental, y los tendones. Ellos son los que forman las largas fibras ya descritas.
Los colágenos no fibrilares, son más diversos, tanto en términos de su ensamblaje como sus funciones. Por ejemplo las “fibrillas de colágeno asociadas”, pueden existir a lo largo de sus primas de fibrillas, y ayudan a la orientación de las fibras. Ellas se unen unos con otros colágenos, y también con otras substancias importantes.
Otros colágenos no fibrilares, forman redes y capas (tipo lV y tipo Vll). El tipo lV es un ingrediente fundamental de la “membrana basal”, una pequeña capa que separa las células que forman epitelios y que recubren ya sea lumen de tubos (arterias, uréteres, cálices renales, colédoco, etc.), cavidades (intestinos, bronquios), u órganos. Este tipo es también una parte vital del tejido conectivo, la materia extracelular que conecta y soporta a los órganos. La triple hélice del tipo lV, forma una rejilla bidimensional como la reja de un gallinero (ver figura 2). Estas fibras contienen también numerosos elementos no helicoidales, que le agregan flexibilidad. Este enrejado es la base perfecta para que otros elementos se agreguen a él. Así por ejemplo, en el riñón, esta membrana basal está entre dos capas de células, y allí actúa como filtro entre la sangre y la orina. A través de él sólo pueden pasar las moléculas suficientemente pequeñas.
Diferentes tipos de colágeno también se entremezclan para formar estructuras únicas. Un ejemplo de ello es el colágeno tipo l y V, que está en la córnea, formando fibras extremadamente finas y regularmente organizadas. Con todo, aún hoy no se conocen muchas otras organizaciones y roles de moléculas de colágeno en distintos órganos y tejidos.
Una estructura bien conectada v robusta
Las moléculas de colágeno son demasiado grandes como para estar en el interior de las células, por lo que se encuentran rodeándolas, o en la “matriz extracelular”. Ella es un enrejado de proteínas e hidratos de carbono, que se organizan en cantidades variables en diferentes partes del cuerpo.
“El tejido conectivo” es una combinación de matriz y células. Existe en muchas variedades, pero como su nombre lo indica, todas tienen algo en común: proveen de un sostén para los tejidos, al mismo tiempo que conectan los órganos. Hay dos categorías de tejido conectivo. El “denso” (por ejemplo el que se encuentra en los huesos y la piel, que prácticamente es sólo matriz, sin células), y el “suelto”, como el de la médula espinal, que en su constitución contiene células.
Por su robustez, el colágeno es un elemento fundamental en muchos tejidos conectivos. El tejido conectivo denso de los “tendones” y “ligamentos”, está hecho casi exclusivamente de fibrillas de colágeno I. Esto le da una enorme resistencia para la fuerza que estos deben desarrollar. Lo negativo de estos tejidos, es el escaso abastecimiento de sangre, lo que retarda y dificulta la curación de ellos si ha habido alguna injuria sobre ellos. Es por esta razón por qué los esguinces, en los cuales el tejido conectivo que rodea las articulaciones es traccionado y entra líquido al área, toma tanto tiempo para su curación.
Otro tejido conectivo, es “el cartílago”. Se trata de una matriz muy versátil y de muchos usos. Cubriendo la superficie de las articulaciones, reduce las fricciones y absorbe el shock. En la nariz y las orejas, el cartílago es el que le da la forma. Además sirve de precursor al esqueleto, ya que en él más tarde se forma el hueso. El proceso es paulatino, desde el embrión hasta los primeros años de vida.
El colágeno, del mismo modo que en los tendones y ligamentos, es también un factor importante en la construcción de los cartílagos. En estos tejidos, también existe otro ingrediente de la matriz extracelular, que le da propiedades muy importantes. Se trata de los “proteoglicanos”. Ellos están constituidos por una matriz de proteínas, a la cual se agregan hidratos de carbono. Todo organizado como en una escobilla para el cabello, donde el mango es proteína, y el cepillo los hidratos de carbono.
Las cadenas de hidratos de carbono en los proteoglicanos están cargadas negativamente, por lo que atraen iones positivos (cationes). Estos iones como el sodio, por osmosis atraen agua embebiendo la matriz y creando así un ambiente gelatinoso, que es ideal para amortiguar las compresiones. Las fibras de colágeno se anidan en este ambiente y le otorgan resistencia y fuerza. De esta forma, las articulaciones pueden soportar durante toda la vida, un gran stress. Dentro de ella también están presentes las células responsables de la síntesis de la matriz. Ellas ocupan agujeros llamados lagunas, que se pueden observar a intervalos en la matriz. Los cartílagos también tienen un pobre abastecimiento de sangre, por lo que también es lenta su reparación después de una injuria.
El cartílago del oído externo necesita ser más flexible que el de la articulación de la rodilla por ejemplo. Para ello existe la proteína elastina, que le da flexibilidad. La elastina está presente en muchos tejidos y órganos que necesitan ser flexibles. Tal es el caso de las arterias y la piel.
Una revisión del tejido conectivo no está completa sin una mirada a los huesos. Estos, además de dar un soporte mecánico (esqueleto), es el sitio de inserción de los músculos, permitiendo así el movimiento. El interior o médula de los huesos, es la fábrica en que se producen las células sanguíneas y es además el depósito de sales orgánicas. También aquí el colágeno actúa con otras moléculas, lo que le confiere también propiedades únicas. En este caso se trata de la rigidez del hueso. La sal calcio hidroxiapatita, se deposita en las cavidades que dejan las fibrillas, uniéndose así a las moléculas cercanas.
Aunque se conocen mucho acerca de su estructura, aún no se conocen los roles y la bioquímica de otros tipos de colágeno recientemente descubiertos. Las cosas se complican con el descubrimiento reciente de un grupo relacionado, que curiosamente se ha denominado “colágeno no-colágeno”. Ellos también están constituidos por la triple hélice, pero además tienen segmentos proteicos globulares, que desarrollan roles especiales, especialmente en la unión con otras moléculas. Ellos están ubicados como receptores de membrana, en las paredes celulares, donde reconocen enzimas útiles para las células en cuyas paredes están ubicadas.
En resumen, a pesar de la enorme variedad de colágeno, todas estas moléculas tienen como motivo estructural central, la triple hélice. Como grupo, tienen diversas funciones, como es el robustecer los tendones y ligamentos, reforzar los huesos, mantener la piel firme, o actuar como parte del mecanismo de filtración de los riñones. Como decíamos en un comienzo, sin ella todas las estructuras vitales se vendrían abajo.
1.-¿Dónde se produce el colágeno?
El colágeno es una proteína, y como todas ellas, su síntesis comienza en el núcleo de las células. La mayor parte de ellas son fabricados por un tipo especial de células, llamadas “fibroblastos”, que se encuentran en la matriz extracelular o tejido conectivo. El proceso se inicia en su interior, copiando el código del DNA que está en el núcleo celular, en un templado. Posteriormente este templado, sale del núcleo y migrando por el citoplasma celular, llega a los sitios de lectura y síntesis de la proteína. Ellos son los llamados “ribosomas”. Se trata de estructuras citoplasmáticas, encargadas de la síntesis de proteínas.
La síntesis comienza en este caso específico, traduciendo el templado llamado “cadena pro alfa’ (precursores de la cadena alfa), y traduciéndolo en la síntesis de la cadena de aminoácidos correspondiente a ella. Esta cadena se llama pro-alfa, que difiere de la cadena alfa, en que tiene un grupo peptídico extra o “pro-péptido”, agregado en cada extremo. Este último actúa como marcador de destino para las subsiguientes etapas de síntesis.
Posteriormente, guiados por los pro-péptidos, las cadenas siguen su destino a través de una red de tubos en el citoplasma celular. Ellos constituyen “el retículo endoplasmático”. Allí diversas enzimas van agregando a la cadena de aminoácidos azúcares y grupos hidróxidos (OH). Más tarde y siempre ayudado por el pro-péptido, se unen las tres cadenas formando la triple hélice. Se forma así la molécula de procolágeno, que posteriormente va a abandonar la célula. Una vez fuera de ella, el producto final está listo para formar las fibrillas y fibras.
Cada una de las etapas de este proceso, requiere de enzimas específicas, que si no actúan se traducen en enfermedades. Así por ejemplo, el escorbuto se produce cuando se bloquea la etapa 3 (ver figura). Para ello se requiere de la vitamina C (ácido ascórbico). Esta vitamina mantiene activa la enzima responsable que agrega grupos hidróxilos (OH) a la prolina, para hacer hidroxiprolina. Cuando nuestra dieta es deficiente en vitamina C, se produce una disminución de la hidroxilación. Sin esta molécula crucial, no se forma la hélice, con desastrosas consecuencias: heridas que no curan, lesiones de las mucosas y de las encías, y fragilidad de los vasos sanguíneos.
Existe también una enfermedad genética que se llama “Ehlers-Danlos”, que es causada por la alteración de la enzima que cataliza la unión de las moléculas y fibrillas en la etapa 5 (ver gráfico). En estos pacientes se altera la piel que no se extiende, porque las fibras elásticas no contienen fibras de colágeno, necesario para mantenerla en forma.
2.- Para la estética facial
Si Ud. quiere levantar las mejillas caídas, eliminar de los ojos las patas de gallo o las feas arrugas de la boca, a por ultimo levantar el labio para lograr un mayor sex appeal, va a tener que recurrir al colágeno. Ya son muchas las artistas de cine o televisión que lo han hecho, a pesar de que le puede costar miles de dólares.
El colágeno para usos quirúrgicos, se obtiene del cuero de los vacunos o de los cerdos. Desde el punto de vista químico, ellos son muy similares al colágeno humano. Esto es fundamental, ya que de no ser así, el sistema inmunológico lo rechazaría. Es la secuencia de aminoácidos, al final de la cadena alfa, la que más varía de una especie a otra, siendo por la tanto esta porción la más alergénica, es decir, la que más frecuentemente produce la respuesta inmunitaria. Para disminuir esta sensibilidad, los químicos pueden sustraer este pedazo de la molécula, usando la enzima “peptina”.
El tratamiento de las arrugas generalmente requiere de seis sesiones. El cirujano usa agujas muy finas para escurrir colágeno al dermis, la capa de piel más baja, donde están la células, los folículos pilosos y las fibras de colágeno. Ellas se mezclan con otras fibras, pero no se combinan. Eventualmente el im-plante puede degradarse a ser rechazado por el sistema inmunológico. En tal caso hay que repetir las inyecciones algunos meses más tarde.
3.- Proteínas reflejadas en el cristal
Más de una vez Ud. habrá asistido a una elegante cena, en que le sirven vino en copas de cristal cortado. Tal vez Ud. habrá notado que la luz se refleja en los cortes y proyecta formas en el mantel. Trate de imaginar el tipo de cortes en el vaso, mirando sólo el reflejo en el mantel. Con esto Ud. tiene una idea de como los bioquímicos usan la “Cristalografía de Rayos X”, para analizar las estructuras de una proteína cristalizada.
En el análisis de rayos X de una proteína, se lanza un haz de rayos X a un cristal de proteína. Los átomos del cristal de la proteína, dispersan los rayos X en distintas direcciones, creando así una difracción de rayos X, que es capturada por una placa fotográfica colocada detrás del cristal. El cristal se va rotando lentamente, y el proceso se repite hasta lograr un pattern de la proteína analizada desde diferentes ángulos. La estructura tridimensional se interpreta analizando los diferentes patterns. Como la mayor parte de las proteínas, incluyendo el colágeno, contiene miles de átomos, ella lleva tiempo.
El advenimiento de la cristalografía de rayos X llevó a repensar las estructuras del colágeno. Antes se pensaba que los espacios entre las moléculas que constituyen las fibrillas de colágeno (fig. 1), eran mas pequeñas de lo que realmente son. La discrepancia surgió porque la principal técnica que se había usado hasta entonces para analizar el colágeno, era la microscopía electrónica (usa electrones y no luz), que requería preparar la muestra con tinciones metálicas, causando el error. El análisis con rayos X, usa en cambio tejido en condiciones naturales, con lo que se eliminó este problema.
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