Hace ya treinta años que un equipo de inmunólogos hizo un curioso descubrimiento. A una oveja normal le extrajeron linfocitos del líquido linfático proveniente de dos lugares diferentes: de la piel y del intestino. Los marcaron y luego los reinyectaron en la sangre de la misma oveja. Contrariamente a lo esperado, estos linfocitos no se dedicaron a patrullar los diversos tejidos del animal, sino que en su mayoría volvieron a sus sitios originales: los que provenían del líquido linfático de la piel, volvieron a la piel y los que provenían del intestino, volvieron al intestino.

Este resultado sorprendió ya que se pensaba que las células T del sistema inmunológico, nacían en el timo y que desde allí circulaban por el torrente sanguíneo y por la circulación linfática, para detenerse en cualquier lugar en que detectaran algún problema. ¿Pero entonces, como explicarse que estas células T de la oveja provenientes de distintos lugares navegaran por la sangre y luego volvieran a hospedarse en el mismo tejido específico en que estaban antes? La pregunta interesó a los inmunólogos porque a partir de esta observación comenzaron a pensar que se podría aprovechar esta especificidad de las células T para instalarlas en lugares específicos donde fuera necesario combatir tumores, o curar enfermedades auto inmunes de determinados tejidos.

En el año 1983, tratando de aclarar este particular comportamiento de las células T, Eugene Butcher e Irving Weisman de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, diseñaron investigaciones que les permitió observar como ciertas escuadras de células T podían distinguir entre pequeños vasos sanguíneos ubicados en distintos tejidos, ya fuera en la piel, o aquellos que estaban cerca del intestino. Luego el mismo equipo identificó una docena de receptores celulares y diversas señales químicas solubles, llamadas quimocinas o citoquinas, que ayudaban a las células T a penetrar y patrullar tejidos específicos. En la década de 1990, Butcher y otros biólogos llegaron a descubrir un código molecular (una combinación de receptores y quimosinas), que permitía orientar a las células T, para ir a la piel o al intestino. Sin embargo aun quedaba un misterio crucial. ¿Cómo una célula T recién nacida, sin pasar por el timo (que entonces se creía era el lugar de la educación o programación de los linfocitos T), fuera capaz de expresar la combinación de receptores que le iban a permitir alojarse en un tejido específico? (Llegó el tiempo de la timosina).

Ha sido sólo en los últimos cinco años que este misterio se ha comenzado a aclarar, conociendo y valorando mejor a un grupo de células inmunes centinelas, llamadas células dendríticas, que hasta entonces no habían sido bien detectadas, y que parecían poseer un cierto nivel de inteligencia que les permitía instruir a las células T para dirigirse a ciertos destinos. (Células dentríticas, la infección y el cáncer). En la medida que este proceso se ha ido investigando, se ha ido despertando el interés por conseguir drogas capaces de modular en forma más específicas a las células T, que al mismo tiempo no produjeran efectos colaterales indeseados. Se ha comenzado a investigar como dirigirlas a ellas a determinados tejidos para combatir allí tumores, mejorar la producción de vacunas o incluso tratar enfermedades auto inmune (figura 1).


Como sucede todo esto

Cuando un tejido es infectado por agentes externos, la primera manifestación de defensa es la inflamación, consistente en una respuesta no específica que produce enrojecimiento, calor e hinchazón a nivel local (Las defensas inmunológicas innatas). Después de algunos días el Sistema Inmune comienza a activar escuadras de clones de células T, cada una de las cuales se dirige al lugar donde están las células infectadas, prendiéndose allí al organismo patógeno, con lo que neutralizan la amenaza, y al mismo tiempo llaman por más ayuda.

La activación está a cargo de las células dendríticas, que parecidas a un pulpo con múltiples brazos, vagando por los diversos tejidos del organismo, llegan a detectar el sitio de la infección. Frente a la célula infectada logran obtener un antígeno, es decir, un pequeño trozo del patógeno o del tumor lo que les permite gatillar una respuesta inmune. Luego estas mismas células dendríticas viajan a través de los conductos linfáticos, hacia el nódulo linfático más cercano (sacos esponjosos que ubicados en distintas partes del organismo que sirven como estaciones regionales del sistema inmune. Allí es donde se encuentran con las células T, aún inocentes, y proceden rápidamente a activarlas para iniciar la batalla (figura 1), pero sólo a aquellas que poseen receptores que reconocen el antígeno que lleva la célula dendrítica. Las nuevas células T, ahora transformadas en células T vigilantes, se multiplican hasta constituir un ejército de clones conocidas como células T efectoras, que ya están capacitadas para combatir la infección instalada en las células afectadas.

Las células T efectoras se movilizan desde los nódulos linfáticos a través de los vasos linfáticos para llegar al torrente sanguíneo, circulando así por todo el organismo. Pero para combatir al patógeno foráneo necesitan encontrar el sitio preciso donde se estableció la infección. Los inmunólogos creen que algunas células T efectoras se detienen en cualquier tejido u órgano en que detectan algún problema o inflamación. Pero como ya hemos visto, Butcher y otros investigadores, ya han individualizado células T especializadas, que desde el torrente circulatorio se filtran por sus paredes hasta el tejido específico, sea esta piel, intestino u otro.

En el año 2001, Butcher y otros, han estado estudiando el sistema inteligente direccional que permite a las células T llegar a alojarse en el tejido específico. Han observado que para ellos estas células T usan un proceso de cuatro etapas que les permite salir del torrente circulatorio, atravesando las paredes de las pequeñas vénulas, justo en el lugar preciso (figura 2 superior). Cada una de las cuatro etapas requiere que la célula T encaje como un receptor Velcro, para que se adhiera a la pared de la vénula, o se aparee mediante otro receptor, con un quimioatractor, constituido por pequeñas moléculas químicas que las atraen en forma específica. Si estos receptores son los correctos y si además los quimoatractores están presentes en la combinación correcta, la célula T reconoce que está en el tejido correcto y se desliza infiltrándose por la pared de la vénula, hasta llegar al tejido adyacente. Ahora, dice Butcher, "nos preguntamos cómo una célula T inocente aprende a expresar la combinación correcta de receptores para el intestino, la piel u otros tejidos", proceso que él llama "educación o "imprinting" de la célula T".

Según las últimas experiencias realizadas entre los años 2001 y 2003 (Nature) por el inmunólogo Ulrich van Adraian de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard y William Agace de la Universidad de Lund en Suecia, demuestran que las células dendríticas educan a los linfocitos T en los tejidos linfáticos "regionales" (intestino, piel u otros). Es decir, las células dendríticas que se ubican en los tejidos linfáticos regionales no son iguales, ya que están educando a las células T en forma diferente en cada tejido linfático regional.


Papel que juega la vitamina A y la D

Pero la historia continúa. En un trabajo clave del año 2004, publicado en la revista Immunity, Makoto Iwata del Institute Of Life Sciences en Tokio, descubrió que la vitamina A (retinol), que es abundante en el intestino, pero escasa en otros tejidos, juega un rol fundamental en la instrucción de las células T para que lleguen a refugiarse en el tejido original (home). En experiencias en tubos de ensayo, encontró que las células dendríticas de los nódulos linfáticos intestinales, convierten el retinol a ácido retinoico, lo que induce a las células T a adquirir receptores intestinales, pero no receptores de la piel. Investigaciones subsecuentes realizadas en animales confirman la importancia de esta conversión en el proceso de adaptarse la célula T en su hogar intestinal: las ratas carentes en vitamina A tienen mucho menos células T en el intestino (figura 2).

Más recientemente Butcher, científicos de Hekla Sigmundsdottir y Junlian Pan, comprobaron que igual función juega en la piel la vitamina D. Esta vitamina es producida masivamente por las células de la piel en respuesta a la luz solar.

El equipo de Butcher aisló líquido linfático de la piel de ovejas y a partir de él purificó células dendríticas, comprobando que las células dendríticas convertían vitamina D3 (una provitamina, inducida en la epidermis de la piel por los rayos solares), en vitamina D activa. En otros ensayos de laboratorio demostraron que esta vitamina D3 activada inducía a las células T a producir un receptor que las ayudaba a seguir un quimoatractor en el epidermis (Nature Immunology, Febrero 2006) (figura 2). Estos estudios indicaron que las células dendríticas pueden aprovechar una situación bioquímica única de la piel para educar a las células T a que patrullen este tejido.

Más tarde von Adrián y el inmunólogo Rodrigo Mora con sus colaboradores, demostraron que las células T especializadas para un tejido, también podían reentrenarse para patrullar otras áreas (Journal of Experimental Medicine del 2005). Ellos cocultivaron células T durante cinco días, con células dendríticas del intestino, bazo o piel, pudiendo dejarlas impresas para esos tejidos. "Esta habilidad de reasignar células T para nuevos tejidos proporciona al sistema inmunológico un importante grado de flexibilidad en la lucha contra las infecciones" señala von Adrian.

Ahora los investigadores están tratando de averiguar si los instructores de las células T, las células dendríticas, están ellas mismas especializadas para funcionar en un tejido específico, o si por el contrario, ellas son sensibles al ambiente. No tienen aún una respuesta definitiva, pero el grupo de Agace encuentra evidencias de que por lo menos algunas células dendriticas son más especializadas. En un estudio publicado en el año 2005 en Journal of Experimental Medicine, muestra evidencia de la existencia de por lo menos dos tipos de células dendríticas del intestino: unas que han visitado la pared intestinal y que pueden entrenar células T para migrar en el intestino y otras de origen desconocido que no pueden.

Como sacar provecho

Inmediatamente los inmunólogos han comenzaron a pensar que de esta particularidad de las células T de hospedarse en tejidos específicos, se podrían obtener beneficios terapéuticos, ya fuese potenciando esta propiedad en determinados tejidos o por el contrario, suprimiéndola. La mayor parte de las enfermedades autoinmune tienen su etiología en una respuesta inmunológica sobre activa y autodestructiva sobre un tejido específico. Tal es el caso de la diabetes tipo 1, o del sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, o las articulaciones en la artritis reumatoide. Los tratamientos típicos para estas enfermedades dañan al sistema inmunológico completo y con ello incrementan el riesgo de infecciones. Del mismo modo, al estimular en forma inespecífica el sistema inmunológico para combatir un tumor puede incrementarse los efectos debidos a auto inmunidad.

Aquí es donde los nuevos conocimientos del hospedaje de las células T puede ayudar. Las drogas que pueden alterar esta capacidad de hospedaje no son nuevas y ya se han producido algunas con el objeto de tratar de bloquear los receptores de las células T que las ayudan a individualizar el tejido específico donde hospedarse. El Food and Drug Administration en Estados Unidos ha aprobado algunas drogas para tratar la esclerosis múltiple, la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn. Sin embargo, no basta bloquear un puro receptor, ya que a menudo para prevenir la entrada de células T a un determinado tejido, el receptor comprometido en el hospedaje puede reemplazarse por otro. Sin embargo los investigadores no se desalientan y continúan estudiando otras posibilidades.

Una forma de lograr este objetivo, es interfiriendo en el "imprinting" de las células T. Tanto en el hospedaje de las células del intestino, como en las células de la piel, se puede actuar mediando en la interpretación de sus respectivas señales, ya sea con el ácido retinoico y la vitamina D activada. Se puede hacer uso de miembros de una gran familia de receptores celulares que perciben hormonas y metabolitos, que trasladan el mensaje al interior de la célula, llegando a controlar directamente la expresión genética respectiva. Existen drogas que estimulan o alteran estos receptores nucleares-hormonales y algunos ya han sido ensayados en las enfermedades por auto inmunidad, como la artritis reumatoide o la soriasis. Este puede ser un punto de partida, ya que dichas drogas pueden alterar las instrucciones a donde pueden migrar las células T.

Los recientes avances del proceso de imprinting de las células T, ahora ofrecen varias nuevas posibilidades para combatir enfermedades. Muchos patógenos entran al organismo a través de su superficie o la mucosa de un determinado tejido, lo que significa que una droga que dirige las células T a la mucosa, puede potenciar la respuesta inmune celular permitiendo fabricar vacunas más efectivas que defiendan efectivamente de la entrada de intrusos. Otros compuestos pueden ayudar en la lucha si colaboran en localizar tumores. Por ejemplo células dendríticas coinyectadas y cultivadas en el laboratorio (que ya se están utilizando como terapia anti-tumor), ahora podrían programar células T con compuestos modulados en presencia de ácido retinoico, para que migren a un tumor intestinal y a su vez potencien la efectividad del tratamiento.

Algunos inmunólogos piensan que se pueden reentrenar células T para que no se hospeden en determinados tejidos. En ensayos clínicos recientes con la droga Tysabryi para la esclerosis múltiple, impide que las células T anormales se hospeden en el cerebro, con lo que disminuyen los síntomas de la esclerosis múltiple. Sin embargo también se ha observado que el suprimir la vigilancia inmunológica del cerebro se pueden instalar virus que normalmente son benignos y llegar a provocar la muerte. Esto se ha visto recientemente en tres enfermos.

Otros inmunólogos piensan que en el futuro va a ser posible que las células T no sólo puedan dirigirse y hospedarse en la piel y mucosa, sino también en otros tejidos específicos, como el pulmón e incluso en los grandes vasos sanguíneos para llegar a tratar la ateroesclerosis. Si esto es posible, también podría pensarse que estas mismas células T adecuadamente programadas pudiesen ser útiles para tratar enfermedades por auto inmunidad que afecte a cualquier tejido específico. En resumen, en ello se está trabajando y se puede esperar mucho en un futuro cercano.




* Para mayores detalles, consultar el artículo de: Dan Ferber en Science, volumen 316, página 191, 2007.